迄今已有20多种疾病被临床医学认定为蛋白质构象病,包括以阿兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）为代表的神经退行性疾病和以Ⅱ型糖尿病（Type 2diabetes,T2D）为代表的局限性疾病。所有蛋白质构象病都有一个共同的病理特征——即存在一种或多种蛋白/多肽发生错误折叠和异常纤维化进而在体内形成不溶的纤维沉积斑块。常见的主要包括AD中的β-淀粉样蛋白（Amyloid-β,Aβ）和T2D中的人胰岛淀粉样多肽（Human islet amyloid polypeptide,hIAPP）等。目前的研究表明,对致病蛋白错误折叠与异常纤维化的抑制只能实现对相应蛋白质构象病的预防或延缓病程,对于那些致病蛋白已经错误折叠并形成纤维化沉积斑块的患者则无治疗作用因此,开发抑制致病蛋白错误折叠和纤维化,且对致病蛋白纤维具有拆解效果的新型药物材料是目前生物医学界研究的一大热点领域,具有极大的挑战和前沿的研究意义。此外,由于这类疾病发病与氧化应激密切相关,开发具有良好抗氧化性和良好生物利用率的蛋白纤维化抑制材料也非常重要。本文将在课题组前期实验发现不同配体修饰的金纳米团簇（AuNCs）分别对Aβ和hIAPP纤维化有优异抑制效果的基础上,尝试通过优化AuNCs配体来实现上述目标,具体研究内容如下:（1）采用精氨酸（R）半胱氨酸（C）的二肽CR和RC为配体,用一锅法制备出CR-AuNCs和RC-AuNCs两种团簇,通过UV-vis,TEM、FTIR、DLS、XPS等表征方法对制备出的CR-AuNCs和RC-AuNCs分别进行表征,发现两种AuNCs的粒径均在2 nm以下,两种配体CR和RC均通过Au-S与金核相连接。细胞毒性实验证明二者在0-100 mg·L-1浓度范围内均无细胞毒性,显示了优异的生物相容性。随后将两种AuNCs分别加入到Aβ40和hIAPP溶液中进行纤维化抑制实验,发现CR-AuNCs和RC-AuNCs对Aβ40纤维化的抑制均呈现剂量依赖性,分别在50 mg·L-1和25 mg·L-1可以实现对Aβ40纤维化的完全抑制,显示两种AuNCs都对Aβ40纤维化具有优异抑制效果。然而CR-AuNCs和RC-AuNCs对hIAPP则都无法完全抑制纤维生长,仅仅呈现出剂量依赖的延缓纤维生长。通过蛋白(Aβ40或hIAPP)诱导损伤细胞模型实验来探索CR-AuNCs和RC-AuNCs对蛋白诱导损伤细胞的修复效果,结果表明两种AuNCs均可以通过抑制Aβ40的纤维化过程来缓解其细胞毒性,但两种AuNCs均无法缓解hIAPP纤维化造成的细胞毒性。（2）进一步选择抑制效果较好的RC-AuNCs进行Aβ40蛋白纤维拆解实验,同样采用Th T荧光标记法、AFM和DLS来监控成熟Aβ40纤维拆解过程,发现拆解过程同样具有剂量依耐性,25 mg·L-1RC-AuNCs可以将成熟Aβ40纤维拆解成无毒的纳米级团簇-蛋白复合物。原位实时CD光谱监测拆解过程中Aβ40纤维的二级结构变化发现在纤维拆解过程中伴随着Aβ蛋白聚集体构象由β-折叠向α-螺旋和无规转变,即逆转了Aβ蛋白错误折叠和纤维化过程中发生的由无规和α-螺旋向β-折叠转变。进一步的Aβ40纤维损伤细胞模型实验表明RC-AuNCs通过拆解成熟纤维可有效缓解甚至消除了原本Aβ40纤维化聚集造成的细胞毒性。（3）在前期工作基础上,选用天然提取物阿魏酸（Fumalic acid,FA）对CR-AuNCs进行二次修饰得到FA-CR-AuNCs,将FA-CR-AuNCs用于Aβ纤维化的抑制实验。结果发现FA-CR-AuNCs对Aβ40蛋白纤维化呈现出剂量依赖性的抑制效果。CD光谱显示FA-CR-AuNCs可以抑制Aβ40蛋白由非折叠态向β-折叠转变。细胞模型实验表明FA-CR-AuNCs可以通过抑制Aβ40蛋白纤维化而减轻该过程带来的细胞毒性。同时对FA-CR-AuNCs总抗氧化能力（T-AOC）进行检测,发现FA-CR-AuNCs的抗氧化能力较CR-AuNCs有大幅提升,达到谷胱甘肽的1/3,表明其具有抗氧化应激的潜力。这些结果表明FA-CR-AuNCs不仅可以抑制致病蛋白Aβ的错误折叠和异常纤维化,而且具有一定的抗氧化能力,有潜力从多靶点多通路来防治AD。综上所述,本文针对AD重大挑战,成功研发出一种具有拆解成熟Aβ纤维能力的金团簇RC-AuNCs,一种同时对致病蛋白Aβ40纤维化具有抑制效果且具有良好抗氧化活性的金团簇FA-CR-AuNCs,本论文不仅为AuNCs用于AD的新药研发积累了基础数据,而且为蛋白质构象病的药物研发提供了新的见解。