许多人类肿瘤中存在PI3K/AKT过度激活，然而该通路的异常导致肿瘤形成的分子机理仍未充分阐明。FoxOs是受PI3K/AKT负向调控的转录因子，与肿瘤形成密切相关，但对于FoxOs调控肿瘤生长的机制尚不十分清楚。胆管癌是一类起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，胆管癌患者对化疗敏感性差，但耐药机理尚未充分阐明。Nrf2的激活与胆管癌耐药性及病人不良预后密切相关。高度激活的PI3K/AKT能够激活Nrf2信号通路，但其中具体的分子机制尚不清楚。Keap1是连接Nrf2与Cul3的衔接蛋白，介导Nrf2通过蛋白酶体途径进行降解，目前关于Keap1的转录调控几乎未知。我们研究证实，Keap1是FoxO3的下游靶基因，敲低FoxO3导致Keap1的转录下调，从而激活Nrf2信号通路。我们进一步研究发现，在胆管癌细胞中持续激活AKT信号或者TNFα处理胆管癌细胞，均能明显抑制FoxO3的表达水平和转录活性，进而抑制Keap1的表达，最终导致Nrf2信号通路的激活。前期报道认为FoxO3通过转录下调MnSOD及catalase可以增强细胞内活性氧水平，但是我们研究发现:缺失FoxO3的细胞通过激活Nrf2可以降低胞内活性氧的水平，从而保护细胞免受氧化压力的伤害。最重要的是，利用裸鼠皮下移植瘤模型，我们发现FoxO3缺失通过激活Nrf2信号通路能够促进胆管癌细胞的体内成瘤能力，同时增强肿瘤细胞对cisplatin的耐药性。在临床胆管癌样本中，我们检测到磷酸化的AKT与Keap1的mRNA水平呈负相关，磷酸化的AKT与Nrf2蛋白水平呈正相关，FoxO3 mRNA与Keap1 mRNA的表达水平呈正相关性，FoxO3 mRNA与Nrf2蛋白的表达水平呈负相关性，这些蛋白的相关性进一步阐明了FoxO3对Keap1-Nrf2信号通路的调控及其在胆管癌肿瘤生长及耐药中的分子机制。