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联合用药在临床上非常普遍,随之而来的药物相互作用引起的临床不良反应正逐渐引起人们的重视。药物相互作用的机制有多种,其中基于代谢酶的药物相互作用是药物相互作用最重要的原因。但传统上人们更关注的是基于I相代谢酶细胞色素P450酶系的药物相互作用,基于II相代谢酶的药物相互作用一直为人们所忽视。UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)是参与人体II相代谢的最主要的酶,广泛表达于人体的肝、肾、胃肠道等组织,是一个超家族酶。近年来基于UGT的药物相互作用日益引起人们的关注,考虑到种属差异和临床实验的复杂性,利用人源化UGT的体外实验方法来评价UGT相关的药物相互作用发生的危险性已经成为目前研究的趋势,并且已经开始了利用体外数据进行体内药物相互作用潜能预测数学模型的尝试。本研究旨在从实验和数学预测模型两个方面对UGT介导的药物相互作用进行探索。首先,鉴于前期研究发现小分子抗癌药物吉非替尼能够抑制UGT1A1介导的4-甲基伞形酮葡萄糖醛酸化,且临床上吉非替尼和伊立替康已经联用于结肠癌、肺癌、神经母细胞瘤等多种肿瘤的治疗,我们利用体外实验对吉非替尼与伊立替康发生药物相互作用的潜能和机制进行了研究。研究发现,吉非替尼和其I相代谢产物O-去甲基吉非替尼(DMG)均是伊立替康的药理活性代谢产物SN-38在UGT1A1介导下发生葡萄糖醛酸化反应的强抑制剂,吉非替尼能竞争性抑制SN-38的葡萄糖醛酸化反应,在人肝微体和人重组UGT1A1中的Ki值分别为3.0±0.4和4.5±0.4μM;DMG是SN-38的混合型抑制剂,Ki值分别为8.2±0.9和8.0±1.2μM,其中,α分别为3.7和1.9。吉非替尼和伊立替康的联用可能会导致临床上有显著意义的药物相互作用的发生。其次,由于目前现有UGT相关的药代动力学性质预测模型对影响药代动力学性质的一些关键因素的过度简化,导致模型的准确性不能满足药物开发和安全用药的实际需求,尤其是忽视了UGT位于细胞中内质网膜内侧的结构特性,有可能会错估到达酶活性位点的药物浓度,从而造成预测的失败。本研究在目前研究的基础上,强调了药物穿透生物膜的能力,建立了口服药物的肠道生物利用度预测模型、与UGT抑制剂同时服用时的肠道生物利用度预测模型、以及UGT介导药物相互作用潜能的预测模型。模型准确度评价表明,我们建立的优化模型的RMSE值(0.165)和AFE值(1.077)相比较前期的模型的RMSE值(0.256)和AFE值(0.819)更加贴近真实值。