背景和目的：高血压是当今最常见的慢性疾病之一，是心、脑、肾功能衰竭等重要疾病发生、发展的主要原因。心血管疾病是目前人类首要的死因，因此高血压已经成为威胁生命健康的重要卫生问题，其防治策略的研究有突出的意义和价值。遗传因素和环境因素的共同作用是高血压发生发展的重要原因。多种饮食如高脂、钠和钾的含量等对高血压的发生发展有重要影响。长期高盐摄入会导致血压升高，血压的升高和摄盐量有着明确的剂量效应关系，控制盐的摄入可预防血压升高并能减少并发症的发生。因此除限制过量盐的摄入外，寻求更为简单、有效地降低盐相关的心血管疾病有突出价值。瞬时受体电位通道香草醛类受体1型（Transient Receptor Potential Vanilloid1，TRPV1），是辣椒素高选择性激动的受体，近年来其在心血管代谢疾病中的作用屡见报道。我们前期相关研究发现，膳食辣椒素通过激活动脉血管内皮TRPV1，上调eNOS/NO通路和增加血管舒张功能，从而降低自发性高血压大鼠（Spontanouslyhypertensive rats, SHR）的血压；在高盐饮食诱导的高血压小鼠中，膳食辣椒素通过激活TRPV1能够改善血管内皮的氧化应激损害，减少氧化应激产生的氧阴离子，增加一氧化氮(nitric oxide, NO)的活性和利用度，从而改善内皮依赖性舒张反应功能障碍并降低血压。研究表明，盐与超氧阴离子(superoxide anion)的产生增加密切相关，并能增强氧化应激(oxidative stress)反应。NO具有血管保护作用，超氧阴离子淬灭NO是导致血管功能障碍和血压升高的重要因素。因此，抗氧化剂治疗能增加NO的生成，显著改善高血压患者的内皮依赖的舒张功能，并且能降低高盐摄入诱导的高血压动物的血压。此外，辣椒素还具有抗动脉粥样硬化、增加尿钠排泄、减轻体重、维持水钠稳态等一系列生物学作用。但许多研究只是体外研究和急性动物实验。肾脏含有丰富的毛细血管，那么激活TRPV1除了能改善血管氧化应激损害与内皮功能的作用外，膳食辣椒素是否能通过调控TRPV1对高盐环境因素造成的靶器官损害有保护作用值得进一步研究。醋酸脱氧皮质酮（deoxycorticosterone acetate， DOCA）盐型高血压大鼠是以单肾切除术和高盐为基础建立的一种经典的低肾素型高血压模型，可引起血管内皮细胞氧化应激，氧自由基增多，进一步导致肾脏损害、肾脏纤维化。应用辣椒素是否可以改善该类型高血压动物的肾脏血管氧化应激，从而保护肾脏功能，目前未见相关报道。本研究拟通过构建DOCA-盐型高血压大鼠模型，在膳食中加入辣椒素对其进行干预，观察辣椒素对DOCA-盐型高血压大鼠肾脏功能损害的保护作用，并对其抗氧化应激机制进行初步探讨。高盐摄入可促进高血压的发展，肥胖患者易患高血压。限制盐的摄入量通常是抗高血压推荐的治疗方案之一，而盐对葡萄糖和脂类代谢的影响还不清楚。血浆葡萄糖是从肾小球过滤，然后经近端小管钠-葡萄糖共转运体（SGLTs）重吸收，SGLT2是特异分布在肾脏近曲小管的一类葡萄糖转运体，并在肾脏糖重吸收中发挥着主要作用。我们已经报道,替米沙坦通过激活过氧化物酶体增殖物受体δ（PPARδ）预防体重增加和肥胖。脂联素是由脂肪特异性分泌的脂肪因子，具有能降低血糖、改善胰岛素抵抗、保护内皮细胞、抗动脉粥样硬化等的作用，对糖尿病及其并发症的发生发展有一定的保护作用。脂肪PPARδ是否能通过相关脂肪因子影响血糖代谢以及参与相关代谢器官的调控，目前尚不清楚。本实验以野生型、脂肪特异性PPARδ敲除小鼠等动物模型，通过长期高盐干预，观察长期高盐饮食下脂肪PPARδ是否有改善小鼠血糖体重的作用，并观察其与脂联素和肾脏钠糖转运体机制进行初步研究。材料与方法实验分为2部分，第一部分以DOCA-盐型高血压大鼠为模型，观察辣椒素对DOCA-盐型高血压大鼠肾脏功能损害的保护作用。以10周龄250g左右的雄性SD大鼠随机分为3组，2组行左肾切除术和DOCA+盐处理制造DOCA盐型高血压大鼠模型，1组为为假手术对照组。DOCA盐型高血压大鼠分为：普食组和辣椒素组，动物整体干预时间为8周。1.使用鼠尾测压方法，测定高盐状态下普食和辣椒素长期干预后DOCA盐型血压大鼠鼠尾压、心率变化情况；2.使用大鼠体重检测方法，测定高盐状态下普食和辣椒素长期干预后DOCA盐型血压大鼠体重变化情况；3.收集各组大鼠干预8周时24-h尿量，使用全自动生化分析仪检测尿标本中蛋白、肌酐浓度；4.各组干预结束后大鼠取材，取颈动脉血使用血浆生化仪检测尿素和肌酐值，肾脏称重计算肾重/体重值，分离肾内小动脉行荧光染色。5.采用DHE、DAF-2DA荧光染色检测大鼠肾内小动脉的超氧阴离子、NO水平。6.蛋白免疫印迹法检测肾小动脉组织eNOS、p-eNOS的表达和TRPV1、UCP2的表达。第二部分以野生型小鼠和脂肪特异性PPARδ敲除小鼠等动物模型，通过长期高盐干预，观察长期高盐饮食下脂肪PPARδ是否有改善小鼠血糖体重的作用。6周龄雄性Wild type小鼠16只和Fabp4-PPARδ-/-小鼠16只，随机为普食组和高盐组2组，分别用普通饲料（0.4%盐）和高盐饲料（8%盐）喂养24周。1.使用鼠尾测压方法，测定普食和长期高盐膳食下Wild type小鼠和Fabp4-PPARδ-/-小鼠鼠尾血压、心率变化情况；2.使用小鼠糖耐量检测方法，测定普食和长期高盐膳食下Wild type小鼠和Fabp4-PPARδ-/-小鼠糖耐量变化情况；3.收集各组小鼠干预24周时24-h尿量，使用全自动生化分析仪检测尿标本中尿钠、尿糖排泄量；4.各组小鼠干预24周时进行急性SGLT2功能试验，测定各组小鼠性钠糖转运体2功能变化情况；5.干预结束后小鼠取材，取颈动脉血用ELISA法行血浆脂联素水平检测，取肾皮质和肾周脂肪做western-blot检测。6.蛋白免疫印迹法检测肾周脂肪的PPARδ、adiponectin、adipoR1和肾皮质adiponectin、adipoR1，SGLT2表达。结果：1. DOCA盐型高血压大鼠血压、体重明显高于假手术组。辣椒素干预能明显降低DOCA盐型高血压大鼠血压，辣椒素干预对DOCA盐型高血压大鼠的心率和体重并无影响。2. DOCA盐型高血压大鼠的单肾质量/体质量、尿素氮、肌酐和尿蛋白均明显高于假手术组，肌酐清除率降低。辣椒素明显降低DOCA盐型高血压大鼠的单肾质量/体质量、尿素氮、肌酐和尿蛋白，升高肌酐清除率。3. DOCA盐型高血压大鼠肾内小动脉超氧阴离子水平明显高于假手术组，而NO水平明显低于假手术组。膳食辣椒素能明显降低肾内小动脉超氧阴离子水平和NO水平。4. DOCA盐型高血压大鼠较假手术组肾内小动脉TRPV1和p-eNOS蛋白表达下降。辣椒素能明显增加DOCA盐型高血压大鼠肾内小动脉TRPV1和p-eNOS蛋白表达。5. DOCA盐型高血压大鼠肾内小动脉解偶联蛋白2（UCP2）和硝基酪氨酸（Nitrotyrosine）蛋白表达增加相比较于假手术组。辣椒素能明显增加DOCA盐型高血压大鼠肾内小动脉UCP2蛋白表达和降低硝基酪氨酸蛋白表达。6.长期高盐饮食能降低WT小鼠血糖和体重，可能与尿钠排泄有关，但对Fabp4-PPARδ-/-小鼠无效。7.长期高盐饮食能降低WT小鼠血糖和体重，可能通过PPARδ介导的SGLT2抑制途径有关8.长期高盐饮食能通过激动脂肪PPARδ表达增加脂联素分泌从而抑制SGLT2表达。结论：1.辣椒素对DOCA-盐型高血压大鼠肾脏氧化应激损害有显著的保护作用，其机制涉及激活TRPV1，上调UCP2的表达，从而减轻氧化应激对肾脏功能的损害。2.长期慢性高盐饮食导致血糖和体重降低通过激活肾周脂肪PPARδ/脂联素在和减少肾脏SGLT2对葡萄糖的重吸收。