肿瘤免疫治疗是指依靠患者自身的免疫功能消除肿瘤的治疗方法。经典的肿瘤免疫治疗方法包括免疫检查点阻断治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。随着免疫治疗在临床的广泛应用,免疫治疗的局限性及其导致的毒副作用也逐渐引起了人们的关注。外泌体作为一类内源性的细胞外囊泡,具有免疫原性低和生物相容性好等显著优势,在介导细胞间通讯、调节免疫等方面发挥着重要作用。基于此,本论文发展了基于外泌体增强肿瘤免疫治疗及降低免疫治疗相关毒副作用的策略,将为基于外泌体的肿瘤治疗提供新的思路。（1）针对肿瘤组织极端的免疫抑制微环境对免疫治疗效果的限制,首次发现树突细胞（DC）分泌的外泌体（Dexo）可以通过极化巨噬细胞调节抗肿瘤免疫反应。实验结果显示,经Dexo处理后,M1型巨噬细胞的标志物CD80、i NOS、TNF-α、IL-6以及NO表达上调或分泌增加,而M2型巨噬细胞的标志物CD206、Arg-1和IL-10则表达下调或分泌减少,证实了Dexo能够有效的极化巨噬细胞至M1表型,抑制肿瘤生长。此外,真核有参转录组测序结果显示,Dexo主要是通过抑制不饱和脂肪酸的生物合成促进巨噬细胞极化。进一步研究发现,不同于Dexo的研究结果,瘤内注射DC促进肿瘤生长,主要是由于肿瘤微环境的免疫抑制因子诱导DC转变为抑制型DC（i DC）,而i DC分泌的外泌体（i Dexo）能够极化巨噬细胞至M2表型。（2）针对CAR-T疗法存在的实体瘤治疗效率低、CAR-T细胞生产耗时且难以储存运输等问题,构建了基于抗原饲养DC分泌的外泌体的类CAR-T治疗体系。结果表明,抗原刺激DC所产生的外泌体（Exo-OVA）表面含有原位激活T细胞的主要组织相容性复合体（MHC）-抗原肽复合物及共刺激因子CD86。此外,为了进一步增加激活的T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤,在Exo-OVA表面进一步工程化修饰抗CD3和抗EGFR最后形成Exo-OVA-a CD3/a EGFR,借助抗CD3对激活的T细胞的靶向和抗EGFR对肿瘤细胞的靶向,增加T细胞对癌细胞的杀伤作用。体外实验结果表明,Exo-OVA-a CD3/a EGFR表面固有的免疫刺激分子能够发挥CAR的细胞内外结构域的基本功能,有效的促进T细胞的增殖和分化,同时通过促进活化的T细胞与癌细胞的结合,进一步增强T细胞对癌细胞的杀伤作用。体内实验结果表明,Exo-OVA-aCD3/aEGFR具有优异的抗肿瘤活性,可以有效抑制肿瘤复发和转移。另外,Exo-OVA-a CD3/a EGFR治疗与抗PD-L1联合使用能够通过降低肿瘤细胞的免疫逃逸,进一步增强T细胞的抗肿瘤免疫治疗效率。（3）针对免疫检查点抑制剂诱导严重的心肌毒性的问题,提出了利用生物正交反应构建基于肿瘤循环外泌体的免疫调节剂,用于预防免疫检查点抑制剂诱导的心肌损伤的策略,研究了肿瘤细胞分泌的外泌体（TuExo）对心肌局部区域T细胞活性的抑制作用,以及对免疫检查点抑制剂诱导的心肌毒性的缓解作用。体外实验结果表明,经糖代谢技术标记的B16-F10细胞分泌的外泌体表面携带有N3基团,且能够通过生物正交反应实现对TuExo的靶分子装载,构成具有心肌靶向功能的免疫调节剂TuExo-PCM。体内实验结果表明,在心肌靶向肽PCM的作用下,TuExo-PCM富集至心肌组织,通过增加心肌细胞表面PD-L1水平、抑制T细胞活性和促进巨噬细胞向M2表型极化等作用,显著降低了抗CTLA-4诱导的心肌炎症。此外,靶向递送循环系统中的TuExo,有利于保留循环系统中的T细胞活性,增强了T细胞向肿瘤组织的浸润。