【摘 要】
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多发性硬化症（Multiple sclerosis,MS）是一种自身免疫介导的慢性中枢神经系统（Central nervous system,CNS）炎性脱髓鞘疾病。据MS国际联盟最新统计显示,截止到2020年,在全球范围累计有280万人患有MS,且发病率呈逐年上升趋势。患者表现出行动能力受损、视力障碍、疲乏、认知损害等各种身体障碍。目前,现有的治疗方法虽能在一定程度上缓解MS症状,延缓病情发展,
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多发性硬化症（Multiple sclerosis,MS）是一种自身免疫介导的慢性中枢神经系统（Central nervous system,CNS）炎性脱髓鞘疾病。据MS国际联盟最新统计显示,截止到2020年,在全球范围累计有280万人患有MS,且发病率呈逐年上升趋势。患者表现出行动能力受损、视力障碍、疲乏、认知损害等各种身体障碍。目前,现有的治疗方法虽能在一定程度上缓解MS症状,延缓病情发展,但不能治愈MS。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）是MS的经典动物模型,与MS有许多共同的临床症状和病理特征,有助于MS发病机制的研究。异甘草素（Isoliquiritigenin,ILG）是从中药甘草的根茎中分离提纯的黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化、神经保护、免疫调节等多种药理作用。本课题组之前的研究发现,ILG可抑制EAE小鼠CNS炎性细胞浸润和髓鞘脱失,进而改善EAE病情。但值得注意的是,与已有研究报道相反,经ILG治疗的CNS星形胶质细胞的胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein,GFAP）表达上调,这个有趣的现象引起了我们的关注。本课题旨在揭示ILG治疗EAE的作用机制,为该化合物在MS预防及治疗中的应用提供理论依据和数据支持。本研究中,使用6～8周C57BL/6雌性小鼠,采用MOG35-55皮下颈、背两点注射联合百日咳毒素（Pertussis toxin,PT）腹腔注射的方法构建EAE模型。在小鼠发病初期开始隔天灌胃给药,正常对照组（n=12）和模型对照组（n=12）给予含5%二甲亚基砜（Dimethyl sulfoxide,DMSO）的生理盐水,正常给药组（n=12）和模型给药组（n=12）给予ILG工作液,剂量为20 mg/kg。造模后18天,将每天灌胃给药后的小鼠分别放入标记好的代谢笼中,收集24小时后小鼠的尿液和粪便;造模后30天,取血浆及脑组织,将以上样品处理后使用HPLC、UPLC-Triple-Tof-MS进行含量测定及代谢产物分析;通过体外细胞实验探究ILG及其代谢产物对于原代星形胶质细胞GFAP表达的影响;利用流式细胞术检测ILG及其代谢产物对于外周Th1、Th17、Treg细胞亚群比例的影响;通过转录组测序评价ILG干预EAE小鼠脾细胞上清对原代星形胶质细胞基因表达的影响,并通过实时荧光定量PCR及免疫荧光染色对关键差异基因进行验证;通过ELISA方法检测脾细胞/中枢单个核细胞细胞培养上清中特定细胞因子含量。研究结果显示:（1）ILG在小鼠体内能代谢转化为多种产物,其中以甘草素、甘草异黄酮A两种成分为主。（2）脾脏细胞流式数据分析结果表明:与对照组相比,异甘草素干预组、甘草素干预组、甘草异黄酮A干预组脾脏中Th1（CD4+/IFN-γ+）、Th17（CD4+/IL-17A+）、Treg（CD4+/Fox P3+）细胞水平各组间均无显著性差异（P＞0.05）。（3）转录组测序结果显示:与对照组相比,ILG间接干预组A1型反应性星形胶质细胞标志物H2-T23、Ser Ping1、H2-D1、Gb P2、Psmb8、Amigo2的m RNA表达量都显著下调（P＜0.01）,A2型反应性星形胶质细胞标志物Ptgs2的m RNA表达水平显著上调（P＜0.01）。（4）免疫荧光染色及荧光共定位分析显示:与对照组相比,ILG给药组小鼠脊髓A1型反应性星形胶质细胞标志物GBP2、PSMB8表达显著下调（P＜0.01）,A2型反应性星形胶质细胞标志物PTGS2表达显著上调（P＜0.05）。（5）ELISA结果显示,ILG间接干预后的脾细胞/中枢单个核细胞上清中TNF-α、C1q、IL-1α、IL-1β、IL-17A含量都显著降低（P＜0.01）。以上研究结果表明,ILG的干预抑制了A1型反应性星形胶质细胞的表型,促进了A2型反应性星形胶质细胞的表型。ILG通过抑制小鼠中枢及外周中IL-1α、TNF-α和C1q的分泌来抑制具有促炎作用的A1型反应性星形胶质细胞的数量,同时抑制中枢及外周促炎细胞因子IL-1α、TNF-α、C1q、IL-1β、IL-17A的分泌来改善星形胶质细胞所处病灶部位的炎性微环境,从而缓解炎症,改善疾病。
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