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背景与目的:目前乳腺癌患者的分期主要根据确诊时原发肿瘤大小,区域淋巴结状态以及是否存在远处转移。腋窝淋巴结状态仍然是非转移性乳腺癌患者预后的最佳指标。然而,约25%腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者在完成一线治疗后会发生全身复发转移,近30%腋窝淋巴结转移的患者在5-10年内却并不会复发1-3。这些数据表明,血行播散性微转移发生在大量术后乳腺癌患者中,并且不依赖于淋巴结受累情况。循环肿瘤细胞(CTCs)是指从肿瘤原发或转移灶中脱落,并通过上皮—间充质转化等生物学行为迁移入血液循环的一类肿瘤细胞,在一定程度上也反映了原发肿瘤切除后的最小残留病灶(MRD),以及潜在的早期复发转移风险4。对比传统的组织学活检,CTC检测不仅可以实时监测患者全身的肿瘤负荷,提早发现微转移病灶,同时还具有可重复性,患者依从性佳等优势。目前研究已报道了多种CTC 检测方法。其中 Cellsearch(VeridexTM,Raritan,NJ)作为唯一获得 FDA准入临床应用的检测系统,大量研究已经确立了基于Cellsearch平台检测到的CTC对转移性乳腺癌患者的预后价值,同时在全身治疗期间CTC计数的变化也是早期的疗效反应标志物5-8。来自一项纳入1944晚期乳腺癌患者的多中心临床研究的数据不仅证实了 CTC对无进展生存期和总生存期的独立预测价值。在加入完整的临床病理学预测模型中后,CTC计数也能提高转移性乳腺癌的预测敏感性,而血清肿瘤标记物则无此作用5。然而,与大部分乳腺癌的CTC检测方法一样,CellSearch技术依赖于EpCAM(上皮细胞粘附分子,CD326)在肿瘤细胞上的表达。尽管CellSearch在临床应用中的有效性已经充分证实,但仅有60%的转移性乳腺癌患者可检测到阳性CTCs6。研究显示对比其他亚型乳腺癌,三阴性乳腺癌肿瘤细胞更容易发生上皮-间充质转化(EMT)9。在这个过程中,CTC失去了 EpCAM的表达,同时获得相应的间充质表型,细胞与细胞之间的粘附作用减弱,侵袭性增强10。因此,基于EpCAM的CTC检测方法如CellSearch系统很可能无法捕获这一类特别容易引发微转移的 CTC。近期来自Sparano团队的一项前瞻性临床研究结果显示:CTC的检出提示早期激素受体(HR)阳性乳腺癌患者复发风险增加近20倍,强烈证明了 CTC检测作为HR阳性患者晚期复发的预测标志物的临床有效性11。此项研究在患者确诊乳腺癌5年后进行CTC检测,CTC的阳性率为4.8%,并且CTC的检出与患者临床病理特征无关。而在近期一项纳入3173例早期乳腺癌患者的大型荟萃分析也证实了在初次确诊时检测到的CTC对非转移性乳腺癌患者的预测作用,这项研究还显示CTC检出与肿瘤大小,淋巴结侵犯,组织学分级和肿瘤类型有关8。这些结果表明早期乳腺癌患者在不同的术后随访时间,CTC的检出率以及与CTC检出相关的因素均存在差异。目前国内关于CTCs在早期乳腺癌患者中的临床应用的研究数据仍较缺乏。为了进一步证实CTC在早期ER阳性乳腺癌患者中的预测价值,并探讨早期乳腺癌患者术后随访中的检出相关因素,我们的研究主要分以下两个部分。第一部分CTC与早期ER阳性乳腺癌患者临床病理特征之间的相关性及预后分析目的探讨早期ER阳性乳腺癌患者CTCs的检出与患者临床病理特征之间的相关性,并分析CTC在早期ER阳性乳腺癌患者中的预后作用。方法入组221例2009至2015年期间在广东省人民医院乳腺科行乳腺癌根治术的非转移性乳腺癌患者(T1-3N0-3M0)。每位入组患者均抽取7.5 ml外周血,应用CellSearch系统来检测CTCs的检出率和数量。收集所有入组患者的临床资料。通过卡方检验分析CTCs与早期ER阳性乳腺癌患者临床病理特征之间的相关性,并应用Kaplan-Meier生存曲线分析CTC在早期ER阳性乳腺癌患者中的预后作用。结果在221例HR阳性早期乳腺癌术后患者中,25例患者检测到CTC,检出率为11.3%。我们将所有患者基本临床特征进行单因素分析,结果显示浸润性导管癌患者的CTCs阳性率低于其他病理类型(P=0.003)。CTC的检出与患者年龄,肿瘤大小,组织学分级以及HER2受体状态等均无关。此项研究仍然正在随访中,我们对目前收集到的生存数据进行了初步Kaplan-Meier生存分析。结果显示CTC阴性组患者无病生存期(DFS)和总生存期(OS)均显著优于CTC阳性组(P=0.013,P=0.001)。结论在早期HR阳性乳腺癌患者中,CTC检测阳性率为11.3%,CTCs的检出与病理类型相关。此外,早期ER阳性乳腺癌患者中CTC阴性组无病生存期(DFS)和总生存期(0S)均显著优于CTC阳性组(P=0.013,P=0.001)。第二部分外周血循环肿瘤细胞(CTC)在早期乳腺癌患者术后随访中的检出相关因素分析目的循环肿瘤细胞(CTC)在早期以及转移性乳腺癌中的预测价值均已经广泛确立,但关于CTC在早期乳腺癌患者术后随访中检出相关因素知之甚少。在此,我们探讨了 CTC与患者代谢相关因素(如肥胖和高血糖)和内分泌治疗之间的相关性。方法入组了 264例2009至2015期间在广东省人民医院乳腺科行乳腺癌根治术的早期乳腺癌患者。收集所有患者的基本临床病史,影像学资料,手术治疗相关病理信息以及术后随访数据。此项研究还筛选出其中具有完整基线以及随访代谢水平相关检测数据的患者。最终得到67例接受芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors,AIs)治疗的患者(包括作为初始内分泌治疗以及在接受他莫昔芬治疗后的序贯治疗),23例未接受内分泌治疗的患者数据。使用CellSearch系统评估CTC的检出率和数量(范围从0-81个月)。CTC检测结果与临床病理特征,代谢因素进行单因素分析,并进一步行多因素回归分析以确定CTC的独立预测因子。结果10.6%的患者中检测到CTC。浸润性导管癌患者的CTCs阳性率低于其他病理类型患者(9%比23.3%?= 0.020)。CTC的检出与血糖水平(p = 0.015)正相关,与高密度脂蛋白水平(p = 0.030)呈负相关。多因素logistic回归分析结果显示,病理类型(OR:1.795,95 95%CI:1.046-3.081;p = 0.034)与血糖水平(OR:1.190 95%CI:1.010-1.402;p = 0.037)是 CTCs 的独立预测因子,CTC与其他临床病理特征之间未观察到统计学相关性。在纳入AI治疗随访组的患者中,来曲唑组患者在随访期间低密度脂蛋白,ApolipoproteinB100有显著升高(p=0.004,p=0.016)。Apolipoprotein A1基线水平较低,在经过平均20个月的随访后发现阿那曲唑组与来曲唑组患者Apolipoprotein A1水平均有显著升高(p=0.044,p=0.034)。芳香化酶抑制剂治疗并不影响甘油三脂,HDL水平。此外,我们未观察到CTC和内分泌治疗之间的相关性。结论本研究为中国非转移性乳腺癌患者CTC的应用提供了临床证据,并揭示了CTC与代谢因素之间的相关性。我们发现血糖和HDL是CTC的预测因素,这一结果进一步支持了术后乳腺癌患者代谢失调可能有更严重的疾病负担的观点。此外,虽然接受芳香化酶抑制剂治疗与CTC的检出之间并无相关性,但我们的研究也表明来曲唑与阿那曲唑对患者脂质代谢的影响具有不同的临床表现。