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随着皮肤疾病发病率迅速增加,对皮肤疾病局部治疗药物制剂的需求越来越大。常规的制剂,如酊剂和软膏等,由于药物快速释放、可能引发皮肤刺激性,大面积应用还可能引发全身毒性。同时制剂中的辅料,如高浓度的乙醇本身也有一定的皮肤刺激性,并可改变角质层的通透性,加剧皮肤局部用药吸收后产生的全身毒性。本课题将纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers,NLC)用于鬼臼毒素(Podophyllotoxin,POD)皮肤局部治疗系统,通过控制药物的释放,延长其治疗尖锐湿疣的疗效,同时降低由于药物快速释放引起的皮肤刺激性和全身毒性。
在单因素考察的基础上,采用均匀设计优化POD-NLC的处方。以减小NLC粒径为主要指标,最优处方为POD-NLC-Size:Compritol(R) 888 ATO(3.54%),Labrasol(R)(0.76%),CremophorRH40(5.02%),PC(2.51%),POD(0.37%);以增大POD载药量为主要优化指标,最优处方POD-NLC-Loading为:Compritol(R)888ATO(8.2%),Labrasol(R)(1.8%),CremophorRH40(11.7%),PC(5.85%),POD(0.52%)。
分别制备POD-NLC-Size,POD-NLC-Loading和0.5%的POD酊剂(POD-T)。以等量的固态脂质替代液态脂质,制备固态脂质纳米粒(SLN): POD-SLN-Size和POD-SLN-Loading。
进行体外实验和在体实验对各种POD制剂进行评价。给药6h后,POD的大鼠皮肤滞留量和透过量(在体实验为微透析法测定皮下POD浓度)均为POD-T> POD-NLC-Size≈ POD-SLN-Size> POD-NLC-Loading≈POD-SLN-Loading。
以尼罗红(Nile Red,NR)为荧光探针,制备NR-NLC-Size,NR-SLN-Size,NR-NLC-Loading和NR-SLN-Loading。采用激光共聚焦显微镜法(CLSM)获取给予各种制剂4h后大鼠皮肤纵切片的图像,观察NR的荧光强度大小为NR-T>NR-NLC-Size>NR-SLN-Size>NR-NLC-Loading≈NR-SLN-Loading。该结果与体外实验评价各种POD制剂给药后POD的大鼠皮肤滞留量的结果基本一致。
以POD-T为对照,考察POD-NLC-Size对家兔皮肤的刺激性。结果表明,空白酊剂(75%乙醇)对家兔完整皮肤和破损皮肤均有轻度刺激,POD-T对家兔完整皮肤有轻度刺激,破损皮肤有中度刺激;POD-NLC-Size和相应的空白NLC对家兔完整和破损皮肤均无刺激性,安全性好。
POD-NLC-Size的平均粒径为105.7nm,PDI值为0.211,zeta电位为-18.0mV;包封率与载药量分别为87.07%及0.322%;透射电镜下纳米粒近椭圆形,表面光滑,分布均匀,置于4℃状态下避光放置5个月,其性状及包封率基本不变。
以NLC为载体可以延缓POD的释放,减小其皮肤刺激性,提高其安全性。NLC作为皮肤局部治疗药物的载体有较好的应用前景。