论文部分内容阅读
目的：1.进行中国健康志愿者单次口服瑞舒伐他汀钙片后瑞舒伐他汀的药代动力学研究。2.考察肝脏oatp1b2转运体底物瑞格列奈与瑞舒伐他汀大鼠体内药代动力学的相互影响。3.考察瑞格列奈与瑞舒伐他汀大鼠肝脏浓度的相互影响。4.考察瑞格列奈与瑞舒伐他汀血浆蛋白结合的相互影响。方法：1.20名男性健康志愿者,单次口服瑞舒伐他汀钙片,留取血样待测。LC-MS/MS法检测血浆中瑞舒伐他汀浓度,采用DAS2.0实用药代动力学程序进行模型拟合并计算其药代动力学参数。2.分别考察大鼠体内瑞格列奈对瑞舒伐他汀及瑞舒伐他汀对瑞格列奈药代动力学的影响。（1）瑞格列奈对瑞舒伐他汀药代动力学的影响：24只健康Wistar大鼠随机分为4组,分别灌服1mL蒸馏水或0.5、1、2mg/kg剂量的瑞格列奈,连续7天后,第7天灌服瑞舒伐他汀（10mg/kg）,于0.15min.30min.1、2、3、4、6、8、12、24h取血,采用已建立的血浆样本处理方法和LC-MS/MS法分析血浆瑞舒伐他汀浓度,采用DAS2.0计算药代动力学参数并进行统计学分析。（2）瑞舒伐他汀对瑞格列奈药代动力学的影响：24只健康Wistar大鼠随机分为4组,分别灌服1mL蒸馏水或5、10、20mg/kg剂量的瑞舒伐他汀,连续7天后,第7天灌服瑞格列奈（1mg/kg）,于0.5min、15min、30min、1、2、3、4、6、8、12h取血,采用已建立的血浆样本处理方法和LC-MS/MS法分析血浆瑞格列奈浓度,采用DAS2.0计算药代动力学参数并进行统计学分析。3.分别考察瑞格列奈对瑞舒伐他汀及瑞舒伐他汀对瑞格列奈大鼠肝脏浓度的影响。（1）瑞格列奈对瑞舒伐他汀肝脏浓度的影响：24只健康Wistar大鼠随机分为4组,分别灌服1mL蒸馏水或0.5、1、2mg/kg剂量的瑞格列奈,连续7天后,第7天灌服瑞舒伐他汀（10mg/kg）,于1h取肝脏,采用已建立的肝脏样本处理方法和LC-MS/MS法分析瑞舒伐他汀浓度,并进行统计学分析。（2）瑞舒伐他汀对瑞格列奈肝脏浓度的影响：24只健康Wistar大鼠随机分为4组,分别灌服1mL蒸馏水或5、10、20mg/kg剂量的瑞舒伐他汀,连续7天后,于第7天灌服瑞格列奈（1mg/kg）,于30min取肝脏,采用已建立的肝脏样本处理方法和LC-MS/MS法分析瑞格列奈浓度,并进行统计学分析。4.采用平衡透析法结合LC-MS/MS法,考察瑞舒伐他汀对瑞格列奈及瑞格列奈对瑞舒伐他汀大鼠血浆蛋白结合率的影响。结果：1.志愿者口服10mg瑞舒伐他汀钙片后,瑞舒伐他汀钙主要药代动力学参数t1/2为（16.74±12.70）h,Tmax为（2.50±0.61）h,Cmax为（16.53±7.20）ng/mLAUCo-72为（91.89±44.34） ng/mL·h, AUC0-∞（95.24±45.65） ng/mL·h。个体差异较大,分析其原因,可能受肝脏转运体OATP1B1基因多态性影响。2.考察大鼠肝脏oatplb2转运体底物瑞格列奈与瑞舒伐他汀的相互作用。大鼠连续7日灌服0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg的瑞格列奈,可使瑞舒伐他汀AUCo24增加44.92%（p<0.01）、72.28%（p<0.01）、319.12%（p<0.01）,Cmax增加88.97%（p<0.01）、141.79%（p<0.01）、529.63%（p<0.01）,CLz降低33.05%（p<0.01）、43.07%（p<0.01）、76.01%（p<0.01）；大鼠连续7日灌服5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg的瑞舒伐他汀,可使瑞格列奈Cmax增加39.95%（p<0.05）、47.88%（p<0.01）、149.19%（p<0.01）。连续7日灌服高剂量（20mg/kg）的瑞舒伐他汀,可使瑞格列奈AUCo-12增加86.08%（p<0.05）,CLz降低46.64%（p<0.01）。3.大鼠连续7日灌服0.5、1、2mg/kg的瑞格列奈后,与对照组相比,瑞舒伐他汀肝脏浓度降低24.87%（p<0.01）、27.51%（p<0.01）、49.57%（p<0.01）,大鼠连续7日灌服5、10、20mg/kg的瑞舒伐他汀后,与对照组相比,瑞格列奈肝脏浓度降低24.72%（p<0.01）、46.02%（p<0.01）、63.35%（p<0.01）。4.低、中、高浓度瑞格列奈可使瑞舒伐他汀血浆蛋白结合率降低0.98%,2.68%,4.21%,但均无统计学差异（p>0.05）。低、中浓度瑞舒伐他汀可使瑞格列奈血浆蛋白结合率降低1.17%,5.12%,无统计学差异（p>0.05）,高浓度瑞舒伐他汀对瑞格列奈血浆蛋白结合率有显著影响（p<0.05）,可使瑞格列奈血浆蛋白结合率降低7.32%。但是药物与血浆蛋白分离,游离药物浓度增高时,游离药物的消除也随之加速,血浆中游离药物浓度仍难以长久持续增高,最终血浆蛋白结合率变化不大,所以,二者基本不存在血浆蛋白结合的相互影响。结论：瑞舒伐他汀药动学参数个体差异大,其原因可能是肝脏阴离子转运多肽OATPIBI基因多态性所致。鼠体内oatp1b2与人OATPIBI有同源性,在物质膜转运过程中具有相同的作用。oatp1b2底物瑞格列奈和瑞舒伐他汀存在药动学的相互影响,二者合用,可提高二者的体内暴露量,减慢二者在体内的消除,也可引起瑞舒伐他汀和瑞格列奈肝脏浓度降低,这可能与二者竞争oatp1b2有关。瑞格列奈和瑞舒伐他汀基本不存在血浆蛋白结合的相互影响。