研究背景:动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是一类以血管内膜下脂质异常堆积为特征的慢性炎性疾病,可诱发中风,心肌梗死,外周血管疾病,肾脏疾病等严重病变。巨噬细胞在病变部位局灶性聚集激活、吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞是动脉粥样硬化形成过程中的关键一环,但其具体发病机制尚未完全清晰。据报道,在炎症反应过程中,Cdc42活化参与了巨噬细胞的迁移与吞噬,然而,Cdc42在动脉粥样硬化巨噬细胞激活和泡沫细胞形成中的作用未见详细报道。本文利用巨噬细胞特异性敲除Cdc42基因小鼠探讨巨噬细胞Cdc42对动脉粥样硬化的影响和作用机制。实验方法:1.利用ApoE缺失小鼠与Lyz2Cre小鼠（髓系特异性表达Cre重组酶小鼠）或Cdc42^fl/fl小鼠交配,子代交配多代得到目的小鼠即ApoE缺失背景下髓系特异性敲除Cdc42小鼠2.建立动脉粥样硬化模型:将8周龄大小Cdc42敲除小鼠与对照小鼠进行致动脉粥样硬化饮食（D12108C）连续喂养16周;每周记录小鼠体重变化情况。3.喂养16周后分离小鼠主动脉,进行油红染色,观察斑块形成情况,检测血清中胆固醇、甘油三酯、HDL-C及LDL-C的含量。4.提取原代腹腔巨噬细胞,在ox-LDL刺激下观察巨噬细胞对脂蛋白的吞噬情况。5.RT-qPCR检测巨噬细胞脂质代谢相关受体ABCA1、CD36等基因的表达情况。6.蛋白免疫印迹法分析巨噬细胞ABCA1、CD36、LXR-α等相关蛋白的表达情况。实验结果:1.成功构建动脉粥样硬化转基因小鼠模型:在成功构建ApoE^-/-背景下巨噬细胞特异性敲除小鼠的基础上,进行高脂高胆固醇的致动脉粥样硬化饮食后,解剖小鼠主动脉可见斑块形成,证明动脉粥样硬化转基因小鼠模型建立成功。2.巨噬细胞特异性敲除Cdc42对高脂高胆固醇喂养条件下小鼠体重、血常规等无显著影响,但显著加重了动脉粥样硬化病变。3.特异性敲除Cdc42抑制巨噬细胞的趋化迁移作用,显著促进巨噬细胞对ox-LDL的吞噬作用。4.Cdc42敲除后,显著上调CD36的表达,抑制ABCA1的表达。结论:对ApoE缺陷背景下巨噬细胞特异性敲除Cdc42小鼠进行高脂高胆固醇的致动脉粥样硬化饮食,成功建立动脉粥样硬化动物模型;Cdc42敲除小鼠与对照小鼠相比体重未见明显差异,但Cdc42敲除小鼠动脉粥样硬化严重程度明显大于对照小鼠。巨噬细胞敲除Cdc42促进动脉粥样硬化的形成,其机制可能是:（1）敲除Cdc42抑制了巨噬细胞的趋化迁移作用但显著促进了巨噬细胞对ox-LDL的吞噬作用;（2）抑制巨噬细胞对胆固醇的排出,增加胆固醇的胞内蓄积,促进泡沫细胞形成;（3）巨噬细胞敲除Cdc42促进单核细胞募集到炎症部位。