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光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)作为一种新型的非侵入性的肿瘤治疗方式,其毒副作用小、重复性好、无耐药性、治疗成本低,已广泛应用于多种癌症的临床治疗。PDT涉及特定波长的光、组织氧和光敏剂三要素,其中光敏剂是其中关键要素,在光动力治疗中起着至关重要的作用。卟啉类衍生物在PDT治疗窗内(650~850 nm)有较强的吸收,作为光敏剂被广泛的应用于癌症的诊断和治疗。但是它们大多数是芳香族分子、疏水性强、水溶性差、特异性低,在体内易聚集,严重影响PDT治疗效果。其次,缺氧是肿瘤微环境的一大特征,耗氧型的PDT治疗会进一步加重肿瘤缺氧从而减弱了PDT的治疗效果。其针对这些问题本研究对卟啉类化合物进行了结构修饰,增强特异性,并通过构建纳米载药系统改善其水溶性和分散性,提高生物相容性,实现精准靶向。我们以meso-四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)为原料,在其结构中引入线粒体靶向分子-三苯基膦,然后将所得化合物负载至叶酸修饰的氧化石墨烯新型纳米载药系统中,制备了具有双重靶向的GF@TCPP-TPP NPs。并进行了系统的物理化学表征以及PDT抗肿瘤活性研究。体外光动力生物实验表明所制备的纳米复合物具有更好的水溶性和生物相容性,增强了He La细胞对光敏剂的吞噬作用和光动力活性(IC50=11.91±1.10μg/m L,650±10 nm,5 m W/cm2,10 min)。同时,GF@TCPP-TPP的双重靶向性(肿瘤靶向性、线粒体靶向性)都经生物学实验得到验证,因此本文制备的新型靶向纳米载药系统(GF@TCPP-TPP)为肿瘤治疗提供了有效的PDT治疗策略。另外,为解决由肿瘤缺氧微环境限制了PDT效果的问题,本文构建了PDT-化疗联合治疗方式,利用PDT诱发的缺氧微环境,激活对于缺氧较敏感的化疗药物6-氨基黄酮(AF),实现双模式肿瘤治疗。具体而言,我们构建了一个由可见光响应PDT和缺氧激活化疗协同增强抗癌效果的纳米平台d-Ti O2-X@Si O2\PPa\AF@PEG。其中缺陷型的无机半导体d-Ti O2-X纳米材料和有机光敏剂PPa同时在650 nm可见光激发,共同发挥PDT治疗,加剧了氧的消耗,造成细胞内严重缺氧,然后激活缺氧敏感药物AF发挥抗癌作用。开发的纳米复合材料(d-Ti O2-X@Si O2\PPa\AF@PEG)具有较低的暗毒性,良好的生物活性和荧光成像能力,在细胞内能有效地产生活性氧。通过AM-PI细胞染色实验结果表明PDT联合缺氧激活的化疗增强了抗癌能力。因此,基于PDT诱导肿瘤缺氧并激活化疗药物增强抗癌作用的策略是解决PDT治疗缺氧问题的有效途径,本文所开发的纳米复合平台有望成为新的高效多模式纳米治疗方法。