Src和Abl都属于非受体型酪氨酸激酶,它们都在人体中的许多细胞活动起着重要的作用,当它们高表达的时候会改变正常细胞的信号传导,导致细胞增殖分化不受控制使细胞癌变。因此,特异性地阻断Src和Abl的表达,可以有效治疗癌症,Src和Abl是治疗癌症的有效分子靶标。同时,在人体中,由于肿瘤细胞的分化过程错综复杂,信号相互交错。双靶点或者多靶点抑制剂能同时作用于癌症的多个分子靶点,能够更有效地治疗癌症和克服药物的耐药性问题,在肿瘤的治疗方面具有更显著的优势。今年来,双靶点或多靶点抑制剂已成为国际上抗癌新药研发的热点领域。因此,运用计算机辅助药物设计手段,在以往作用机理研究的基础上对Src和Abl进行单、双靶点抑制剂的虚拟筛选,得到候选的先导化合物,对设计和优化新型的抑制剂具有重要意义。本论文包括以下五个部分:第一章,前言,分别阐述了Src和Abl激酶的结构特点和作用,同时对Src和Abl单、双靶点抑制剂的研究意义和研究进展做了简要概述。同时介绍了计算机辅助药物设计的常用方法和相关软件,并简要说明本研究的意义。第二章,选取已有的Src抑制剂与Src晶体结构分别构建基于配体的3D-QSAR和基于受体的药效团模型。利用测试集和诱饵集化合物及Fischer随机方法对构建的药效团模式进行了验证。获得最佳的药效团模型用于化合物数据库的虚拟筛选,得到的初筛化合物再进行类药性、分子对接、药动学和毒理学的筛选,从而得到8个具有潜在的Src抑制活性的化合物。最后,通过分子动力学模拟和结合自由能分析验证配体和受体的结合模式。第三章,利用文献报道的Abl抑制剂和Abl晶体结构生成基于配体和基于受体的药效团模型并进行大型化合物数据库的虚拟筛选,得到与最佳药效团匹配的初筛化合物。然后将初筛的化合物进行类药性、分子对接、药动学和毒理学的筛选,得到5个化合物。最后通过分子动力学模拟和结合自由能分析来探究配体和受体的结合情况与相互作用力,并与已报道的活性化合物作比较。第四章,对文献报道的Src/Abl双靶点抑制剂进行结构和活性分析后,构建基于配体的公共特征药效团模型。然后,利用诱饵集化合物对建立的模型进行验证,找出最优药效团模型用于数据库的筛选,通过初筛的化合物将进一步利用类药性、分子对接、药动学和毒理学筛选,最终得到3个优选化合物。最后,利用分子动力学模拟和结合自由能分析得到化合物与受体的结合模式,验证筛选方法的合理性。第五章,总结本论文的研究成果并作出展望。