目的:探讨全脑放疗与否及剂量对乳腺癌脑转移的总体生存期(OS)和颅内无进展生存期(PFS)影响。方法:收集自2013年至2015年在河北医科大学第四医院收治的所有女性乳腺癌脑转移(breast cancer brain metastases,BCBM)患者的病例资料,除外双乳癌和男性乳腺癌患者,其中符合入组条件的为105例。所有患者经CT和(或)MRI诊断为BCBM。随访所有病人,截止时间为2016年12月1日。根据资料计算各放疗组OS和PFS,按照BCBM放疗模式分组:(1)全脑放疗(Whole Brain Radiotherapy,WBRT)剂量分为4组:0Gy即无WBRT,<30Gy,30-39Gy,≥40Gy;(2)局部补量放疗所达总剂量分为3组:0即无补量,<50Gy,≥50Gy;(3)应用立体定向放射治疗(Stereotactic Radiotherapy,Stereotactic Surgery,SRT/SRS)治疗分为2组:有、无。以脑部放疗模式为主变量,结果变量为脑转移后OS和PFS。分析的协变量包括(1)BM的一般资料包括:BM年龄、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)评分、Graded Prognostic Assessment(GPA)分级、脑转移数目、有无脑膜转移、有无合并其他器官转移;脑转移后的治疗资料包括:手术、全身化疗、内分泌治疗,靶向治疗;(2)BC的既往资料:年龄、手术方式、TNM分期、病理类型、雌激素受体(ER)、孕激素(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、Ki-67表达水平、辅助化疗、术后放疗、辅助内分泌治疗。统计方面,连续性变量计算平均值(标准差)和中位数,组间比较采用ANOVA分析,分类变量计算百分数,组间比较采用χ2检验和Fisher’s检验。采用K-M曲线及Log-Rank检验分析OS和PFS的中位数及相关因素关系。采用单和多因素COX模型分析,并计算危险比(HR)及相应P值。定义双侧P<0.05为有统计学意义。采用SAS9.20进行统计学处理。结果:1人群整体资料本研究总数为105例,BM平均年龄53岁(27-82),BM单发组42.9%(45),2组11.4%(12),3组1.9%(2),≥4组43.8%(46),ecog评分0-1、2、3-4分组分别为38.1%(40)、32.4%(34)、29.5%(31),有脑膜转移的17.1%(18),有脑转移症状的66.7%(70),同时并发其他脏器转移的74.3%(78),合并心脑血管疾病的30.5%(32),合并低钠血症的58.1%(61),合并感染的17.1%(18)。人群中位生存期为11.3(2.0-22.9)个月(30天),累计粗死亡率为76.2%(80)、治疗失败(死亡+复发+转移)率为81%(85)。总人群按脑部放疗模式分为(1)wbrt:0gy组48.6%(51)、<30gy组10.5%(11)、30-39gy组12.4%(13)、≥40gy组28.6%(30);(2)局部补量放疗水平分为:0gy组64.8%(68),<50gy组4.8%(5),≥50gy组30.5%(32);(3)有srt/srs组7.6%(8),无srt/srs组92.6%(97),脑转移后局部肿瘤切除8.6%(9),脑转移后内分泌治疗23.8%(25),脑转移后化疗的38.1%(40),脑转移后行靶向治疗14.3%(15)。乳腺癌的既往基本资料:乳腺癌平均年龄50岁(25-80),行乳腺全切术89.5%(94),行腋窝清扫术89.5%(94),导管癌82.9%(87),hr+55.2%(58)、hr﹣35.2%(37)、hr不详9.5%(10),her2+34.3%(36)、her2﹣41.9%(44)、her2未分类组23.8%(25),ki-67低表达组10.5%(11)、ki-67高表达组66.7%(70),ki-67不详组22.9%(24),tnm分期为i-ii期的21.9%(23)、iii期的52.4%(55)、iv期的10.5%(11)、临床分期不明的15.2%(16),乳腺癌行化疗的96.2%(101),乳腺癌行内分泌治疗的47.6%(50),乳腺癌行靶向治疗的3.8%(4)。2全脑放疗人群资料比较wbrt各组(0gy、<30gy、30-39gy、≥40gy)在局部肿瘤补量所达总剂量、脑转移后化疗、tnm分期、ki-67表达水平方面具有统计学差异(p<0.05)。无wbrt组:i-ii期34.8%(8/23),iii期52.7%(29/55),iv期63.6%(7/11),wbrt剂量不为0的病人:i-ii期65.2(15/23),iii期47.3%(26/55),iv期36.4%(4/11)。资料显示:全脑放疗组病人较无全脑放疗组病人分期偏早,符合全脑放疗病人选择倾向。但hr及her2在放疗组间的分布无差异(p>0.05)。3各放疗模式组间os分析比较在总体人群中,各wbrt疗组累计粗死亡率76.2%(80/105),0gy、<30gy、30-39gy、≥40gy组的死亡率分别为76.5%(39/51)、81.8%(9/11)、76.9%(10/13)、73.3%(22/30),中位生存期分别为5.2、3.7、13.8、13.3个月。对放疗组行单因素cox分析中,与0gy组(无wbrt组)相比,<30gy组、30-39gy组和≥40gy组,均无统计学意义(p>0.05),其中<30gy组病人与0gy组相比,在总体死亡方面有高达146%的危险,提示预后较差,其他两组有较好的预后趋势。但多因素分析时,与0gy组(无wbrt组)相比,30-39gy组和≥40gy组,均有统计学差异(p<0.05),<30gy组无统计学意义(p>0.05),但30-39gy与≥40gy组相比无统计学差异(p>0.05)。提示:全脑放疗剂量≥30gy可以提高os,预后较好,≥40gy并不能进一步提高os。在局部补量放疗方面,累计粗死亡率为76.2%(80/105),0gy、<50gy和≥50gy组的失败率分别为76.5%(52/68)、100.0%(5/5)、71.9%(23/32),中位生存期分别为6.0、9.1、14.1个月。单多因素cox分析,与0gy组相比,≥50gy组在总体生存方面有统计学意义(p<0.05),但多因素分析时,与0gy组比较,局部补量<50gy组有统计学意义(p=0.004),≥50gy组无统计学意义(p=0.095)。结果表明:多因素分析时,在全脑放疗的基础上,局部补量≥50gy并不能提高总体生存期。在srs/srt治疗方面,累计粗死亡率为76.2%(80/105),srs/srt、无srs/srt组:62.5%(5/8)、77.3%(75/97),中位生存期分别为11.3、10.6个月。单因素cox分析,与无srs/srt组比较,srs/srt组无统计学差异(p=0.377),但多因素分析时,srs/srt组有统计学意义(p=0.026)。提示多因素影响下,srs/srt可以提高总体生存期。4各放疗模式组间pfs分析比较在总人群中,各全脑放疗组总体治疗失败率81.0%(85/105),0gy、<30gy、30-39gy、≥40gy组的失败率分别为84.3%(43/51)、81.8%(9/11)、84.6%(11/13)、73.3%(22/30)。对放疗组的单因素cox分析中,与0gy组比较,≥40gy组具有统计学差异(p=0.026),<30gy和30-39gy均无统计学意义(p>0.05)。但是在多因素分析中,与0gy组比较,30-39gy组与≥40gy组具有统计学差异(p<0.05),<30gy组无统计学意义(p=0.212),而30-39gy组与≥40gy组之间无统计学差异(p>0.05),提示wbrt剂量≥30gy可以提高pfs,而提高全脑放疗剂量并不能提高pfs。局部补量组治疗失败率:0gy、<50gy、≥50gy组的失败率分别为82.4%(56/68)、100.0%(5/5)、75.0%(24/32)。局部补量放疗组的单因素cox分析中,与0gy组比较,≥50gy组具有统计学意义(p<0.05),但是在多因素分析中,<50gy具有统计学意义(p=0.002),而≥50gy组无统计学意义(p=0.087)。提示:多因素影响下,局部补量至总剂量≥50gy不能提高pfs。脑转移瘤srs/srt治疗组总体失败率81.0%(85/105),无srs/srt、有srs/srt组失败率分别为:80.4%(78/97),87.5%(7/8)。单因素和多因素cox分析,与无srs/srt组比较,srs/srt组均无统计学差异(p>0.05)。提示单和多因素分析中,srs/srt均不能提高pfs。5各分子标记物组间的os和pfs分析在总人群中,在总体生存中,各激素受体组的累计粗死亡率76.2%(80/105),hr﹣、hr+、hr不详组的死亡率分别为78.4%(29/37)、74.1%(43/58)、80%(8/10),中位生存期分别为9.0、12.2、6.1个月。her2+、her2﹣、未分类组的死亡率分别为75%(27/36)、79.5%(35/44)、72%(18/25),中位生存期分别为11.9、11.3、9.0个月。ki-67低表达、ki-67高表达、不详组的死亡率分别为81.8%(9/11)、75.7%(53/70)、75%(18/24),中位生存期分别为15.9、11.3、9.0个月。单因素cox分析,在os方面,与hr+组比较,hr﹣组与不详组均无统计学意义(p>0.05),但hr﹣组对比hr+组,其hr(风险比)为1.440(95%ci,0.896-2.313,p=0.132),提示hr﹣死亡率高,预后较差;与her2﹣组比较,her2+组及未分类组无统计学意义(p>0.05);与ki-67低表达组比较,ki-67高表达组与不详组均无统计学差异(p>0.05),ki-67高表达组对比低表达组,其hr为1.272(95%ci,0.625-2.589,p=0.508),提示ki-67高表达者预后较差。在总体失败率方面,各激素受体组的总体失败率81.0%(85/105),hr﹣、hr+、hr不详组:81.1%(30/37)、79.3%(46/58)、90%(9/10)。her2+、her2﹣、未分类组的失败率分别为88.9%(32/36)、79.5%(35/44)、72%(18/25)。ki-67低表达、ki-67高表达和ki-67表达水平不详组:81.8%(9/11)、81.4%(57/70)、79.2%(19/24)。单因素cox分析,与hr+组相比,hr﹣组无统计学意义,其hr为1.395(95%ci,0.878-2.217,p=0.159)。与her2﹣组比较,her2+组与未分类组均无统计学差异(p>0.05),但her2+组与her2﹣组相比,其hr为1.132(95%ci,0.696-1.838,p=0.618),提示her2+治疗失败率较高。与ki-67低表达组比较,ki-67高表达组与ki-67表达水平不详组均无统计学差异(p>0.05)。考虑到hr+和应用ht的有密切的相关性,抗her2治疗和her2+也有密切的相关性,多因素分析时只分析ht和抗her2,不再分析hr+和her2+。多因素cox分析,ht组在os和pfs方面均无统计学意义。抗her2治疗在多因素分析中,在os方面具有统计学意义(p=0.012),pfs方面无统计学意义(p>0.05)。与ki-67低表达组比较,ki-67高表达组在os和pfs方面均有统计学差异(p<0.05)。资料提示:多因素分析下,后期抗her2治疗仍然可提高bcbm患者总体生存。ki-67高表达是影响预后的危险因素,提示预后较差。6年龄及ecog等因素组间os和pfs分析比较在总体人群中,对年龄分组行单因素cox分析,在os方面,与>55岁组相比,<=35岁组有统计学意义(p<0.05),但在多因素分析中,与>55岁组相比,<=35岁组无统计学差异(p>0.05)。在pfs方面,单因素和多因素均无统计学差异(p>0.05)。<35岁组中位生存期为2.8个月(84天),提示<35岁是影响os的危险因素,预后较差。在总体人群中,对ecog评分行单因素和多因素cox分析中,在os方面,与0-1分组比较,2分和3-4分组均有统计学意义(p<0.05)。在pfs方面,单因素分析时,与0-1分组比较,2分和3-4分组均有统计学意义(p<0.05),但是多因素分析中,与0-1分组比较,2分有统计学意义,而3-4分组无统计学差异(p>0.05)。提示ecog评分是影响os的独立影响因素,评分大于等于2分预后较差。在总体人群中,对脑转移数目行单因素和多因素分析,在os和pfs方面,单因素和多因素分析中,与单发灶组比较,≥3个组有统计学差异(p<0.05)。提示脑转移灶≥3个是影响os和pfs的独立预后因素。在总体人群中,对有无脑膜转移行单因素和多因素cox分析,在os和pfs方面,与无脑膜转移组比较,有脑膜转移组均有统计学差异(P<0.05)。存在脑膜转移组中位生存期为2.7个月(81天),结果提示存在脑膜转移是影响OS和PFS的独立影响因素,预后较差。结论:1全脑放疗可以独立提高OS和PFS,全脑剂量≥40Gy并不能进一步提高OS。2抗HER2治疗可以提高乳腺癌脑转移患者总体生存期。3BM年龄小于35岁、存在脑膜转移、脑转移灶≥3个、ECOG≥2分、Ki-67高表达、HER2+、HR-均为影响OS的危险因素。