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内源性大麻素系统(endocannabinoid system,eCBs)是生物体内的脂类信号系统,参与调解应激、学习、记忆、疼痛和情绪等多种生理功能。越来越多的证据表明eCBs在学习和记忆中有重要作用,学习和记忆帮助生物体预测和适应环境中的各种事件。通过学习,生物体在环境中获得的经验可以在神经系统中留下记忆,记忆的形成是一个高度复杂的动态过程,由多种神经元及分子机制介导。eCBs不仅与学习记忆密切相关,而且对情绪有调控作用。已有研究发现扰乱eCBs可以引起焦虑,焦虑是一种负性情绪,严重的焦虑有害动物的健康,影响正常的生活。2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)作为主要的内源性大麻素在生物体内发挥作用,但2-AG在学习记忆和情绪方面的研究较少,机制尚不明确。因此,探究2-AG在学习记忆和情绪的作用为研究学习记忆和焦虑情绪提供一个新的研究思路,为提高学习记忆和焦虑症的治疗提供潜在靶点,具有重要的研究意义和临床意义。本研究拟通过抑制2-AG生物合成途径中的关键合成酶二酯酰甘油酯酶(Diacylglycerol lipase α,DAGL-α)的活性或全脑敲除 DAGL-α 来干预 2-AG 的合成,探究2-AG对学习记忆和情绪的调节作用。首先,我们使用DAGL-α基因敲除(Diacylglycerol lipase α Knock Out,DAGL-α KO)小鼠进行综合行为测试。通过使用三种学习记忆相关的行为学方法,包括新物体识别实验(Novel Object Recognition,NOR)、情景恐惧记忆实验(Context Fear Conditioning,CFC)、和Morris水迷宫实验(Morris Water Maze,MWM)分别对DAGL-α KO小鼠的物体识别记忆、情景恐惧记忆和空间参考记忆进行测试;通过旷场(Open Field,OF)和高架十字迷宫(Elevated cross maze,EPM)两种方式对小鼠的情绪进行测试。然后,我们在海马CA1区注射DAGL-α抑制剂Orlistat,尝试探究其对动物情景恐惧记忆和新物体识别记忆实验范式中的提取阶段学习记忆的影响,同时也检测了 Orlistat对动物在旷场和高架十字迷宫焦虑样行为中的调控作用。研究结果如下:1.DAGL-α KO小鼠在MWM实验中表现出良好的空间参考记忆;而在情景恐惧条件记忆测试和在新物体识别记忆测试中,DAGL-α KO小鼠学习记忆能力显著增强。同时,DAGL-α KO小鼠在30 min旷场实验中10～20 min和20～30 min期间表现出较高的焦虑样水平,而在高架十字迷宫实验中与对照组没有显著性差异。2.海马CA1区注射Orlistat,对小鼠的情景恐惧记忆和物体识别记忆的提取阶段没有影响;海马CA1区微量注射2μg/side Orlistat组在高架十字迷宫中的焦虑样水平显著低于1 μgOrlistat组和Vehicle对照组。本研究结果表明,全脑敲除DAGL-α导致焦虑样反应的增强,也提高了动物情景恐惧记忆和新物体识别记忆;海马CA1区微量注射Orlistat降低动物焦虑样情绪,但对情景恐惧记忆和新物体识别记忆的提取阶段不产生作用。因此,抑制内源性大麻素2-AG的合成可以提高动物的学习记忆,影响动物的情绪,但对动物情绪的具体调控作用尚不能定论。