酸枣仁汤始载于东汉名医张仲景所著《金匮要略》,,由酸枣仁(炒)、茯苓、知母、川芎和甘草5味中药构成,具有补血调肝、清热除烦、养心安神等功效,临床上治疗心肝阴血不足的顽固性失眠患者疗效确切。但是,由于酸枣仁汤的作用机理不明确,药效物质基础不清楚,至今未开发为有效中药制剂。基于课题组前期已筛选出的酸枣仁汤发挥镇静催眠作用的有效物质系统,即有效部位群+总多糖,本论文将酸枣仁汤制成颗粒剂,对其进行了制备工艺、质量标准及主要活性成分的药代动力学研究,将为酸枣仁汤新剂型研制和指导临床安全用药提供科学依据。本论文主要完成以下工作:1.酸枣仁汤颗粒制备工艺研究将酸枣仁汤颗粒方剂视为整体,对其制备工艺进行了考察。采用均匀设计及正交试验对其提取工艺进行了研究,取得了可靠的技术参数;采用现代制剂技术,对酸枣仁汤颗粒制剂工艺的辅料种类、辅料用量、临界相对湿度等进行了系统研究,确定了合理的制剂工艺,进行了中试验证试验,可过渡到产业化。2.酸枣仁汤颗粒质量标准研究采用现代分析方法,对酸枣仁汤颗粒的性状、薄层鉴别、多种有效成分的含量测定、粒度、溶化性、以及重金属、砷盐、水分的检查等进行了系统研究,制定了该制剂完善的质量标准,可有效控制酸枣仁汤颗粒的内在质量。3.酸枣仁汤颗粒主要活性成分血浆蛋白结合率测定采用超滤法结合超高效液相-质谱联用法,建立了同时测定雌性和雄性大鼠血浆中芒果苷、甘草苷、阿魏酸、斯皮诺素、知母皂苷BⅡ5个酸枣仁汤颗粒有效成分的UPLC-MS/MS分析方法,考察了该5个成分血浆蛋白结合情况。研究结果显示,5个成分在雌性和雄性大鼠中血浆蛋白结合率无显著差异;各检测物在高、中、低浓度时的血浆蛋白结合率为(27.29%~91.08%),在考察浓度范围内血浆蛋白结合率无浓度依赖性;阿魏酸、甘草苷、芒果苷与大鼠血浆蛋白具有低强度的结合,斯皮诺素和知母皂苷BⅡ与大鼠血浆蛋白具有中高强度的结合,从高到低依次为:斯皮诺素、知母皂苷BⅡ、芒果苷、甘草苷和阿魏酸。本实验结果为指导临床用药提供了参考。4.酸枣仁汤颗粒主要活性成分药代动力学研究首次建立了同时测定大鼠血浆中落芒果苷、甘草苷、阿魏酸、斯皮诺素、知母皂苷BⅡ的UPLC-MS/MS法,以葛根素为内标,采用ESI源负离子模式,多反应离子监测(MRM)进行分析。待测物的提取回收率在78%~114%之间,相对回收率在74%~118%之间,方法的专属性、基质效应、精密度、准确度和稳定性均符合生物样品分析要求。采用所建立的方法测定了大鼠灌胃给予不同剂量酸枣仁汤颗粒后5个成分的血浆浓度,获得了大鼠体内的药动学参数,比较了5个有效成分的体内过程。结果表明,5种成分在大鼠体内暴露量与剂量呈依赖关系;除芒果苷外,其余4个成分高、低剂量组的体内药动学模型存在差异。低剂量组5个物质的药代C-T过程除甘草苷外均符合二室模型;高剂量组芒果苷及甘草苷符合二室模型,阿魏酸、斯皮诺素及知母皂苷BⅡ符合一室模型。