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与其他头颈部恶性肿瘤相比,鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma，NPC)在流行病学、病理学和治疗效果方面具有其独特性。鼻咽癌主要发生于中国南方(包括香港)和东南亚,部分高发区的年发病率可达0.05%(每10万人中有50人患病)。该地区几乎所有鼻咽癌均为未分化型非角化性癌,对应WHO III型鼻咽癌。而在北美等非流行地区,WHO-Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型肿瘤的发病率分别为25%、12%和63%,这与中国南方地区形成了鲜明对比。目前,医学界认为疫区性鼻咽癌的发生几乎都与EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)有关。而近年的研究发现,人乳头状瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV)与口咽癌更具有相关性,其发病率在欧美人群中呈上升趋势。由于人群地域和治疗效果等因素存在差异性,目前对于HPV与鼻咽癌之间的关联性以及HPV对鼻咽癌的疗效产生的影响尚未明确。目前仅有少量研究报道,且研究人群均来源于非流行区,仍缺乏对中国南方(世界上鼻咽癌发病率最高的地区)鼻咽癌肿瘤组织的HPV感染及其与鼻咽癌之间关联的研究报道。因此,本研究旨在通过来自香港和广东的鼻咽癌肿瘤组织研究HPV病毒感染与鼻咽癌的关系。另外,NPC患者放化疗后5年肿瘤局部控制率最高达91%,尽管大量患者已经从癌症中痊愈,但由于长时间接受大剂量放疗出现的并发症并不少见,放射性骨坏死是其中尤为重要的一个。因此,本研究一并探讨手术干预在鼻咽癌放疗后放射性骨坏死(osteoradionecrosis,ORN)及其相关并发症的治疗中的所起的作用。研究目的:第一部分,通过来自香港和广东局部地区的WHO Ⅲ型鼻咽癌肿瘤组织探索HPV与EBV的感染情况;第二部分,进一步探索HPV感染与鼻咽癌治疗效果之间的关联性;第三部分,探讨手术治疗鼻咽癌放疗后ORN的临床效果及手术干预时机的选择。研究方法:1.选定1328名在2000年至2015年期间于香港和广东接受鼻咽癌诊治的连续性患者。经病理组织学证实,所有病例均为非角化性未分化癌,并已留取肿瘤样本以供研究。所有患者均已接受临床检查,其中包括用于组织学诊断的内镜评估和活检,用于疾病分期的增强MRI以及血浆EBVDNA。使用荧光素标记的EBV肽核酸探针对EBV编码RNA(EBER)进行原位杂交,以检测检测肿瘤组织中EBV编码RNA水平。使RNA探针进行HPV筛检,检测 13 种高危型 HPV 病毒(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型)。并对肿瘤标本进行p16蛋白(CDKN2A)免疫组织化学检测。2.前瞻性收集患者临床资料,包括:a.年龄、性别、吸烟状况;b.肿瘤分期:T分期(T classification)和美国癌症学会分期(AJCC staging);c.治疗方法:放疗、同步放化疗;d.肿瘤复发情况和局部复发情况;e.生存期:5年无病生存期(DFS)、5年总生存期(OS)。将患者按照病毒感染状态进行分组,比较组间临床指标差异。3.选定162例在2000年至2016年接受治疗的颅底ORN患者,其中58例接受了手术治疗,记录患者各种影像学结果以及接受手术干预的病征和治疗结果。研究结果:1.WHO Ⅲ型鼻咽癌肿瘤组织中人乳头瘤病毒(HPV)的感染情况研究:所有肿瘤均为非角化性未分化癌,其中EB病毒阳性率(EBV+)为91.9%,HPV/p16(HPV+)阳性率为7.7%。虽然仅8名患者(0.6%)为混合感染病例,但有94例患者仅检出HPV(HPV+),未检出EBV(EBV-)。2.HPV感染与NPC治疗效果之间的关联性研究:所有患者按照AJCC指南进行治疗,Ⅰ期和Ⅱ期患者接受单纯调强放疗,Ⅲ期和Ⅳ期患者接受同步放化疗。中位随访时间为72.8个月,我们发现EBV-/HPV+肿瘤患者的局部复发率显著低于EBV+/HPV-肿瘤患者(6.4%vs13.8%,P=0.03)。5年无病生存率(89.8%vs 70.8%,P=0.03)和 5 年总生存率(86%vs72%,P=0.03)也呈现出类似的趋势。3.手术在鼻咽癌放射治疗后放射性骨坏死(ORN)及其并发症中的作用:手术的目的在于治疗ORN继发性并发症,包括中枢神经系统感染(48.4%),出血(24.1%)和严重疼痛(17.2%)。12名患者进行了内镜下清创术,其余患者需要上颌骨外旋或下颌骨切开进行清创,取决于坏死的位置和清创的范围。大多数患者需要游离股外侧皮瓣(72.5%)进行重建。手术在控制感染、出血和疼痛方面是有效的。通过多元回归分析确定再次近距离放疗、再次外照射放疗、MRI显示骨暴露是预测未来手术需要的重要独立危险因素。结论:1.在华南局部鼻咽癌流行地区,WHO Ⅲ型鼻咽癌患者EBV和HPV的混合感染率极低。2.相比EBV+/HPV-鼻咽癌患者,EBV-/HPV+鼻咽癌患者表现出更低的肿瘤局部复发率和更高的生存率。3.手术治疗鼻咽癌放疗后颅底ORN继发并发症是有效的,再次外照射放疗、再次近距离放疗、MRI显示骨暴露预示手术干预的需求显著增加。