精神病是一种以精神紊乱、行为怪异为主要特征的疾病,发作无规律,有的急性发作,有的慢性进展,且大多数发病于青壮年时期,并且逐渐趋于慢性化,致残率高,使患者难以承担家庭和社会责任。近年来,由于生活与工作压力的增加,人们的精神负担越来越重,患有精神疾病的人数逐年增多。面对如此严峻的现状,开发和研究抗精神病药物则具有重大意义。伊潘立酮(Iloperidone),化学名为4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮,被美国Vanda制药公司开发,2009年5月首次于美国上市。目前,伊潘立酮在国内尚未上市,开发成功可以申报3.1类新药,作为一种新的非典型抗精神病药,不仅能有效对抗精神分裂症的阳性症状,对阴性症状效果也尤为突出。相比于其他抗精神病药物,其副作用更少,如锥体外系副反应较少,不易引起嗜睡,较少引起认知能力下降,不会诱导糖尿病等。本论文主要研究伊潘立酮的合成及其工艺条件,通过查阅大量文献发现,伊潘立酮的制备主要包括6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐、4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮两个中间体的合成。同时,大部分文献采用结构较复杂、难以得到的原料合成最终产物伊潘立酮。本文在已报道路线的基础上进行改进,得到一条操作简单、成本低廉的全合成伊潘立酮的路线。其中,以最简单的4‐哌啶甲酸和4-羟基-3-甲氧基苯乙酮作为起始原料,并在反应过程中采用了“一锅烩”的实验方法,使得实验操作更简单。本路线以4‐哌啶甲酸、乙酸、乙酸酐为起始原料,经酰胺化、酰氯化、傅‐克酰基化反应制得2,4-二氟苯基-(1-乙酰基-4-哌啶基)甲酮4,再与盐酸羟胺进行肟化反应后,经分子内环合、酰胺键水解得中间体6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐5;以4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料,经O-烃基化反应后,再与中间体5经缩合反应,得最终产物伊潘立酮1。本文还对各反应的工艺条件进行了优化,其中,改变了傅-克酰基化反应的投料方式,保证了反应有较高的转化率,且能避免因大量放热而影响反应的进行;傅-克酰基化反应后,先后进行肟化、分子内环合、酰胺键水解,得盐酸盐5,这三个反应过程连续进行,不分离提纯中间产物,为“一锅烩”的实验方法,简化了反应步骤,操作更简单,缩短了总反应周期。本工艺原料便宜易得,实验操作步骤相比于以往路线更简单,反应条件温和,总收率达46.7%,适合工业化生产。目标产物及重要中间体的化学结构均经1H-NMR、MS表征确认。