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目的:胃旁路手术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)治疗肥胖合并2型糖尿病疗效显著,但手术风险和并发症限制了它的应用,因此研究采用药物方式代替手术方法治疗肥胖和糖尿病具有重要的临床意义。本课题探究以mTOR为中心的肠道能量感受机制在RYGB手术后改变肠道激素GLP-1合成和分泌的分子机制,可为筛选手术的替代疗法—“药物性胃旁路”提供理论依据。方法:(1)动物实验:高脂饲料诱导的肥胖2型糖尿病小鼠行RYGB手术以及RYGB术后通过药物干预(雷帕霉素)、基因过表达(S6K1腺病毒)改变mTOR活性后观察回肠TGR5和mTORC1的活性、GLP-1的合成和分泌。(2)人体回肠标本实验:收集非糖尿病患者、肥胖合并2型糖尿病患者以及肥胖合并2型糖尿病患者行RYGB手术术后1年的回肠组织标本,检测TGR5和mTORC1的活性以及GLP-1的表达。(3)细胞实验:采用基因沉默(mTOR siRNA和TGR5 siRNA)和药物处理(脱氧胆酸DCA和雷帕霉素)的方法,在小鼠小肠内分泌细胞系STC-1细胞上探讨改变mTORC1和TGR5的表达对GLP-1合成分泌的作用。结果:(1)雷帕霉素抑制RYGB术后肥胖2型糖尿病小鼠血浆胆汁酸、回肠TGR5-mTORC1信号通路活性和GLP-1的合成分泌。(2)肥胖2型糖尿病小鼠行RYGB手术和尾静脉注射Ad-S6K1升高血浆胆汁酸水平、回肠TGR5-mTORC1信号通路活性和GLP-1的表达。(3)肥胖2型糖尿病小鼠行RYGB手术后GLP-1的表达与血浆胆汁酸DCA水平呈正相关。(4)肥胖2型糖尿病患者行RYGB手术后回肠TGR5-mTORC1信号通路活性和GLP-1的表达显著升高。(5)TGR5 siRNA或mTOR siRNA均可阻断STC-1细胞中由DCA刺激的GLP-1的合成和分泌。(6)DCA通过促进TGR5和mTOR/Raptor的相互作用来刺激GLP-1的合成和分泌。结论:RYGB手术通过上调回肠TGR5-mTORC1信号通路活性刺激GLP-1的合成和分泌。