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非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是肝细胞脂代谢发生障碍,继而导致脂肪变性过多而沉积于肝脏,但并没有过量饮酒史的一种病症；它的病理特征除了肝脏脂肪沉积变性之外,还有可能伴有肝细胞损伤、混合型炎性细胞浸润和肝纤维化等。近些年来,越来越多的研究表明NAFLD可能与高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)有一定的关系。我们的前期研究发现,NAFLD中往往伴有同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平的升高,这可能是NAFLD晚期导致动脉粥样硬化以及多种心脑血管疾病的重要诱因之一。另外,在HHcy中可导致胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR),在NAFLD中,往往伴随IR。所以,NAFLD中Hcy的升高,可能是该病出现IR的原因之一。因此,通过降低NAFLD的Hcy水平将有助于改善NAFLD所引起的IR。目前,在NAFLD中,对降低Hcy和改善IR的药物鲜见报道,选择降低Hcy药物,深入了解其作用的分子机制,对NAFLD及其并发症IR的治疗近些年来受到医学界的广泛重视,但是不可否认至今为止仍未发现相关的特效药物,所以,如何选择有效降低Hcy的药物对治疗NAFLD及其并发症是当前医学界一个研究的热点。艾塞那肽的本质是肠促胰素-胰高血糖素样多肽-1(glucagons-like peptide-1,GLP-1)的类似物,目前主要应用于糖尿病,可改善IR,与脂肪肝相关的实验研究目前国内外少见报道,但课题组前期研究已经证实,艾塞那肽能够降低血糖和脂肪,减少脂肪在肝脏的沉积,改善脂类代谢的相关的酶,缓解NAFLD和IR。根据文献报告和前期研究基础,我们提出艾塞那肽可能通过调控Hcv代谢酶的表达,降低NAFLD中Hcy的含量,减轻NAFLD及其并发症。但具体实验结果有待于进一步的研究。因此,本研究通过建立高脂诱导的NAFLD大鼠动物模型,在不同浓度和不同作用时间的艾塞那肽干预下,观察艾塞那肽治疗后大鼠肝脏病理学改变,检测血液中脂类、肝功能指标、葡萄糖、胰岛素和Hcy等变化,检测血浆和肝脏氧化和抗氧化能力,计算胰岛素抵抗指数,探讨调控Hcy代谢相关的因子MTHFR以及MTR的mRNA和蛋白的表达和活性变化。研究表明,在NAFLD大鼠模型中,肝脏的脂肪变性加重,血脂、血糖、胰岛素增加,肝功能受损,胰岛素抵抗指数增加,抗氧化能力减弱,Hcy浓度上调,参加Hcy转化的MTHFR和MTR表达下调有关,其中MTHFR起到主要作用；经过艾塞那肽治疗后,上述现象得到改善。因此,我们认为：1、用高脂饮食灌胃建立大鼠NAFLD模型,12周可达到中高度非酒精性脂肪肝模型。2、NAFLD中,血脂代谢的异常可导致肝脏的脂肪变性、肝功能和抗氧化能力的降低。艾塞那肽治疗后可改善脂肪变性、肝功能和抗氧化能力。3、NAFLD中存在Hcy含量的增加,其机制可能主要与MTHFR下调有关。但MTR的作用不是主要的。4、艾塞那肽治疗后可降低Hcy含量,其机制可能主要是MTHFR的表达上调和辅助因子FA的含量增加。5、NAFLD中,Hcy含量增加可能是导致其并发症(IR)发生的原因之一。艾塞那肽治疗缓解NAFLD的并发症(IR),可能与降低Hcy含量有关。