纳米载药系统具有提高药物的溶解性,增加药物在血液环境中的稳定性,改善药物的循环时间和靶向性,以及减少药物对非靶向脏器的毒副作用等优势受到了人们的广泛关注。然而,纳米载药系统在进行系统性给药时不可避免的面临血液、组织、细胞等多种生物屏障,导致该系统在临床试验中收益甚微。内源性细胞具备生物相容性好、免疫原性小、循环时间长、以及结合特异性强等天然的递送优势,有望于协同纳米载药系统克服多种生物屏障,从而改善药物的生物分布,增强药物的治疗效果。在本论文中,我们旨在发展以内源性细胞为基础的纳米载药系统,利用细胞膜的包裹来仿生内源性细胞或利用完整的细胞作为纳米载药系统的载体,用于增强纳米载药系统对肿瘤和急性炎症的治疗效果。本论文的主要研究内容分为以下两个部分:1、髓源性抑制细胞通过多种机制促进肿瘤免疫逃逸。由于介导髓源性抑制细胞动员的细胞因子和其受体种类多样且复杂,若使用生物制剂如细胞因子抗体对其中一种细胞因子与其受体的相互作用进行抑制不但疗效不佳还会引起机体的代偿反应;若对多种细胞因子与其受体的相互作用进行抑制往往会导致严重的不良反应。在这项工作中,我们发展了仿中性粒细胞的纳米平台,以聚合物纳米颗粒为内核,以中性粒细胞质膜为外壳,利用质膜表面从“亲代”中性粒细胞上继承的膜受体,对多种细胞因子与其受体的相互作用进行竞争性干预,从而抑制髓源性抑制细胞的扩增以及募集作用,并且避免了代偿性的浸润髓系细胞群,实现肿瘤免疫耐受的逆转。在黑色素瘤和乳腺癌同基因小鼠模型中,仿中性粒细胞纳米颗粒的治疗显著提高了肿瘤组织T淋巴细胞的浸润。此外,仿中性粒细胞纳米颗粒与程序性细胞死亡蛋白1抗体联合使用能够有效的延长动物的生存期。总之,仿生纳米平台为有效的癌症免疫治疗开辟了新途径。2、运用纳米载药系统靶向特定的循环细胞来辅助纳米药物的递送可以提高药物的生物利用度,但是表面吸附的蛋白冠往往会遮蔽纳米颗粒上的靶向性配体,从而干扰它们的靶向能力。在此,我们不是诉诸于防污或复杂的表面修饰,而是利用纳米颗粒的真实的“生物学特性”,并寻求开发一种“自愿调理”策略,以搭便车中性粒细胞进行细胞辅助的药物递送。值得注意的是,我们发现由反转的磷酸胆碱脂质组成的脂质体可以快速吸附补体片段iC3b,iC3b通过与补体受体3的相互作用,实现在血液中高效的中性粒细胞劫持。更重要的是,颗粒的靶向性依赖于细胞状态,只有那些被急性炎症激活的中性粒细胞表现出高效的摄取能力。中性粒细胞摄取大量载药脂质体后,可穿过肺泡-毛细血管屏障,并在数小时内富集于发炎的肺实质。在肺泡中,中性粒细胞既可以通过形成中性粒细胞胞外诱捕网的方式释放脂质体,同时也可以吞噬周围的细菌,将载药脂质体和细菌限制在胞内微环境中,提高局部药物浓度来有效的杀死细菌,从而降低细菌感染性小鼠的死亡率。总之,这项工作通过利用纳米载药系统的生物学特性来操纵纳米生物界面实现内源性细胞的靶向作用,开辟了新的药物靶向性递送途径。