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第一部分IL-23R基因功能性遗传变异与中国人群鼻咽癌易感性相关IL-23/IL-23R(白细胞介素-23/白细胞介素-23受体)在辅助性T细胞17(T-helper17, Th17)介导的免疫反应中起着关键性的作用。Th17细胞是一种最近发现的炎性反应CD4+效应T细胞亚群,通过分泌高水平的炎性细胞因子IL-17,从而有利于病原体的清除和组织炎症反应。炎症反应被证明在癌症的发病机制中发挥着举足轻重的作用。本研究旨在探讨IL-23R基因遗传多态与鼻咽癌易感性的关系。我们对来自中国东部人群和南部人群的1590例鼻咽癌患者和2316例正常对照进行基因分型,结果发现位于IL-23R基因3’UTR区的一个单核苷酸多态(rs10889677A>C)与鼻咽癌发病风险降低显著相关,携带rs10889677CC基因型的个体罹患鼻咽癌的风险较携带rs10889677AA基因型的个体低0.57倍(95%CI=0.43-0.74)。生物化学分析表明,rs10889677A等位基因破坏了miR-let-7f的结合位点,导致IL-23R基因转录活性升高。携带rs10889677CC基因型个体外周血单个核细胞(PBMC)中调节性T(Treg)细胞所占百分比要明显低于携带rs10889677AA基因型的个体。此外,携带rs10889677CC基因型个体的T淋巴细胞经刀豆蛋白A(concanavalinA)刺激后,其增殖能力高于携带rs10889677AA基因型的个体;携带rs10889677CC基因型个体血清中IL-17和IL-10的表达量要明显低于携带rs10889677AA基因型的个体。这些研究结果表明,IL-23R rs10889677A>C单核苷酸与鼻咽癌的发生风险显著相关,是决定鼻咽癌个体易感性的重要因素。第二部分NBS1基因功能性多态与鼻咽癌发生风险的关系NBS1蛋白作为MRN复合物(MRE11/RAD50/NBS1)的组分之一,在细胞应答DNA损伤修复和维持染色体完整性中发挥重要作用。研究发现,在NBS1基因外显子区和3’UTR区分别存在rs1805794G>C(E185Q)和rs2735383G>C两个单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism, SNP)。已有的分子流行病实验提示,这两个多态位点与一些肿瘤的易感性相关,但是与鼻咽癌易感性的相关性研究还未有报道。本研究旨在通过病例组-对照组研究的方法来探讨这两个多态位点与鼻咽癌发生风险的关系。我们使用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerasechain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)的方法,对来自中国东部人群和南部人群的1052例鼻咽癌患者和1168例正常对照进行基因分型。细胞侵袭性实验被用来探讨rs1805794G>C多态对于鼻咽癌细胞系侵袭能力的影响。结果发现,NBS1rs1805794G>C位点基因型频率在病例组和对照组中存在明显差异(Ptrend<0.0001),携带rs1805794CC基因型的个体患鼻咽癌的风险较携带rs1805794GG基因型的个体高3.87倍(95%CI,3.01-5.03)。而且进一步数据分析显示,携带rs1805794CC基因型的患者鼻咽癌侵袭和转移的风险较携带rs1805794CC基因型的患者高2.21倍(95%CI,1.48-3.26)。细胞侵袭实验结果显示,鼻咽癌细胞系(CNE-2)在转染含有rs1805794C等位基因的重组质粒后,与转染含有rs1805794G等位基因的重组质粒相比,表现出更强的侵袭和转移能力(P=0.024)。这些研究结果表明,NBS1rs1805794G>C多态位点可能是鼻咽癌发生发展中的一个重要遗传修饰成分。