肿瘤是威胁发达国家生命健康的首要疾病,也是发展中国家致死的第二大原因。近年来,随着人口增长和老龄化速度的加快,以及人们对健康生活方式的忽视,肿瘤的发病率也日趋增加。研究发现消灭肿瘤发生和术后复发根源的肿瘤干细胞是治愈肿瘤的关键。随着医疗水平的逐步发展,肿瘤的治疗手段也在不断进步,目前研究较广的是将抗癌药物与微球缓释技术结合,多功能载药微球系统能够克服耐药性并选择性将药物运输到肿瘤组织,从而降低了对正常组织的毒性,同时能够通过药物的缓释达到长效作用的效果,从而成为治疗肿瘤相关疾病的新手段。作为新型化疗药物紫杉醇（PTX）对于多药耐药的肿瘤也有很好的疗效,具有显著的抗肿瘤活性。但PTX抗肿瘤的药理作用机制比较复杂,目前关于其对神经胶质瘤和肝肿瘤的体内外抗肿瘤效果和机制的研究甚少。本文旨在通过制备具有特殊结构的载紫杉醇PLGA微球,评价该载药系统的载药和释药性能,进而探索载药微球的体内外抗肿瘤效果,并对此系统中药物的释放机理和抑制肿瘤细胞增殖机制进行系统研究,为其在肿瘤治疗应用中提供实验依据。本课题通过高纯度乙交酯（GA）和丙交酯（LA）开环聚合法合成不同组成的PLGA共聚物,对其结晶性能、热性能、体外降解性能以及细胞毒性进行系统研究,并选取PLGA（LA:GA=75:25）作为药物载体制备载药微球用于抗肿瘤研究。选用改进双乳化溶剂挥发法制备具有特殊形貌的载药微球,分别配制内水相NH₄HCO₃溶液和有机相药物和PLGA二氯甲烷溶液混合得到均匀的乳液相,磁力搅拌下加入到外水相PVA溶液中。持续搅拌挥发溶剂,固化的微球离心洗涤后冷冻干燥得到载药微球。红外和核磁氢谱测试分析可知PTX被成功包载入PLGA微球中。扫描电镜和SR-μCT图可以看出表面光滑内部较致密载药球（Smooth densify microspheres）表面非常圆滑,内部只有零星的孔隙结构,而表面多孔内部多孔载药球（Rough porous microspheres）表面却有许多细小的微孔褶皱,内部呈现高度多孔结构。体外释放研究发现,裸药在48小时内就能够释放达到88%以上,而多孔载药球初期药物释放较慢,很好的降低了药物突释,之后会持续快速的释放药物。接着通过细胞毒性试验、细胞凋亡周期测试、免疫荧光分析以及免疫蛋白印记测试等系列评价,来研究多孔载药球的体外抗肿瘤效果。研究结果表明多孔载药球表现出很强的抗肿瘤活性,且对药物浓度和作用时间具有依赖性。多孔载药球相对于裸药具有很好的缓释控释效果,达到长时间抑制肿瘤细胞增殖效果,同时又能减少对正常细胞的毒副作用。多孔载药微球释放的紫杉醇能够有效阻滞神经胶质瘤细胞分裂于G2/M期,并促进微管蛋白的聚合和稳定,从而使细胞分裂状态紊乱杀死肿瘤细胞,达到持续抑制肿瘤增殖目的。此外,裸药和多孔载药球组能够促进促凋亡Bax信号和细胞周期蛋白Cycling B1的表达,导致细胞程序性死亡。因此,促进微管凋亡信号的激活和微管蛋白的稳定被认为是PTX药物抑制运动和侵袭U251细胞的毒性作用的主要机制。通过裸鼠注射HepG2细胞建立荷瘤裸鼠模型进行体内抗肿瘤研究,待肿瘤达到一定体积后,随机分组进行瘤内注射相应药物（裸药、光滑和多孔载药球）,以注射生理盐水为对照组。选择多孔载药球注射周期为12天（释放85%以上）,生理盐水和裸药组周期为四天,观察记录肿瘤体积以及裸鼠体重变化,实验结束后取出肿瘤称量并对肿瘤组织和内脏进行HE和TUNEL染色分析,肿瘤组织做RT-PCR和Western-bolt分析。体内研究发现,多孔载药球相较于裸药和光滑载药球具有更好的肿瘤抑制效果。多孔载药球能持续快速的释放药物到肿瘤组织细胞,多孔载药球的体内细胞凋亡和周期相关基因、蛋白表达数据与体外结果相一致。多孔载药球不像裸药对动物会产生很强的毒副作用,其治疗的动物精神状态良好无不良反应。本研究制备多孔载药球能够达到安全、高效的肿瘤治疗目的。同时多孔载药球的体内释药过程和抗肿瘤机制还需进一步研究。