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主要由肝脏和脂肪分泌的视黄醇结合蛋白4(Retinol-Binding Protein4,RBP4)是哺乳动物体内负责视黄醇运输的主要载体蛋白。同时,RBP4以细胞因子的形式在机体的代谢稳态调控中发挥着重要的作用[1,2]。 在肥胖和2型糖尿病患者及动物模型中,血清RBP4的水平异常升高[3]。分子遗传学研究表明,血清RBP4水平与糖不耐受和胰岛素抵抗存在着显著的遗传关联性[4-7]。大量流行病调查也支持RBP4与肥胖及2型糖尿病间的因果联系[3,4,6,8-10][11-14]。分子调控机制上,RBP4可以通过受体依赖的方式激活重要周边代谢器官(如:骨骼肌,脂肪组织)及其周围免疫细胞的炎症反应,诱发胰岛素抵抗[15-18]。然而,在肥胖和2型糖尿病的病理条件下,RBP4的表达调控机制一直以来都不是很清楚。本论文基于利用体外原代细胞模型和肥胖的2型糖尿病小鼠模型中的研究发现,肝脏RBP4在病理状态下的异常表达及合成是2型糖尿病小鼠模型中高水平血清RBP4的重要来源。2型糖尿病患者机体异常的高血糖和高胰高血糖素的营养及激素环境都对肝脏RBP4的转录调控起到十分重要的作用。体内和体外实验都证明:高血糖和胰高血糖素可以通过共同的下游转录因子CREB/CRTC2来上调RBP4的表达。在相同的高脂饮食条件下,肥胖的Crtc2-/-小鼠血清RBP4水平相比较对照组明显降低,葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性得到明显改善。相反地,在肝脏回复表达RBP4能够逆转以上代谢表型。另一方面,表达上调的RBP4通过不依赖于受体的方式在细胞内(1)促进CRTC2的糖基化和稳定性,(2)增强CREB的磷酸化激活,正反馈式地增强肝脏糖异生的作用。 我们的结果阐明了在2型糖尿病的病理状态下,肝脏CRTC2-RBP4信号通路在胰岛素抵抗和高血糖症状之间起到了重要的联系作用,为2型糖尿病临床治疗试验和降血糖药物靶点的设计提供了重要的理论参考。