【摘 要】
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免疫治疗是继手术疗法、放射疗法以及化学疗法后一种新的治疗癌症的方法,是指通过激活自身免疫系统来识别并杀伤肿瘤细胞。免疫检查点（Immune Checkpoint Molecules）作为一种调节信号系统,在维持免疫系统平衡,防止或抑制免疫过度活化中具有重要作用,在肿瘤生长和发展中,它们通过抑制肿瘤浸润性免疫细胞的活性而发挥突出作用。目前的大多数研究主要集中在通过靶向,例如CTLA-4和PD-1、P
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免疫治疗是继手术疗法、放射疗法以及化学疗法后一种新的治疗癌症的方法,是指通过激活自身免疫系统来识别并杀伤肿瘤细胞。免疫检查点（Immune Checkpoint Molecules）作为一种调节信号系统,在维持免疫系统平衡,防止或抑制免疫过度活化中具有重要作用,在肿瘤生长和发展中,它们通过抑制肿瘤浸润性免疫细胞的活性而发挥突出作用。目前的大多数研究主要集中在通过靶向,例如CTLA-4和PD-1、PD-L1来激活肿瘤中的T淋巴细胞以对抗癌症。巨噬细胞作为先天免疫系统的组成部分,在抗肿瘤反应中起着至关重要的作用。CD47,也称整合素相关蛋白,广泛存在于细胞表面。正常情况下,CD47与巨噬细胞表面的SIRPα形成信号复合物,传递信号以抑制巨噬细胞激活。研究发现,CD47有时也会被癌细胞利用,在多种癌细胞表面高表达,抑制巨噬细胞介导的肿瘤吞噬作用,与肿瘤生长和进展有关,成为免疫逃逸帮凶。因此,抗CD47治疗可以使巨噬细胞吞噬癌症,同时,还可以促进抗肿瘤T细胞免疫反应,靶向CD47的策略正成为癌症治疗的热点。CD47作为一个免疫检查点,已成为免疫治疗研究的热点,已有多个CD47的抗体被报道,为了深入了解CD47与其抗体是如何相互作用的,本课题验证了新的CD47抗体TDC-4的部分功能效应,并研究了CD47与其抗体复合物的晶体结构。首先从福建医科大学林基祯教授课题组处获得CD47的抗体TDC-4菌种并构建了人源CD47（aa 19-135）表达载体,通过测序验证成功构建好载体,后转染Expi293FTM制备得到纯度高的人源CD47（aa 19-135）蛋白和TDC-4抗体。同时,探究了CD47蛋白胞外区多个糖基化位点对抗体亲和力的影响。接着制备了CD47与TDC-4的复合物,经过分子筛纯化获得纯度均一的复合体,用于晶体初筛,根据晶体生长条件,通过优化获得长势良好的晶体,可用于晶体衍射,解析其复合物的结构。通过ELISA、流式细胞分析等方法鉴定该抗体亲和性、探究糖基化对其结合力的影响以及在肺癌细胞系上验证抗体对细胞的毒性。本研究通过对CD47抗原抗体亲和力,抗体的疗效评估及毒性验证,同时解析其复合物晶体结构,了解其相互作用位点与作用方式。为探究TDC-4单克隆抗体在肿瘤治疗以及联合治疗研究提供科学依据。
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