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目的1.了解SD大鼠Nrg1基因mRNA在MK-801作用下的表达变化及氯氮平干预的影响,初步探讨Nrg1基因mRNA在大鼠中枢和外周表达变化关系。2.分析大鼠Nrg1基因表达水平与行为变化的关系,为精神分裂症的病理机制研究提供线索。方法1.实验动物选用清洁级雄性SD大鼠84只,设模型组、对照组和干预组。模型组大鼠36只分别按100ul/20g体积腹腔注射0.6mg/kg剂量的MK-801建立精神分裂症动物模型;对照组大鼠36只分别给予等体积生理盐水;干预组大鼠12只分别腹腔注射1.5mg/kg剂量的氯氮平,5分钟后腹腔注射0.6mg/kg剂量的MK-801;均连续注射3天。2.采用SMART小动物行为视频分析系统测定大鼠的自发活动。并对大鼠刻板行为、共济失调及社会行为进行评分,每10min评分一次,共9次。同时对大鼠进行前脉冲抑制(Inhibition Prepulse,PPI)测试。3.应用实时定量RT-PCR同时检测不同时间点模型组、对照组、干预组大鼠中枢前额皮质与外周血淋巴细胞Nrg1基因mRNA的表达水平。4.所有数据使用SPSS12.0统计软件包进行分析。根据资料特征分别选用独立样本t检验、单因素方差分析、两因素方差分析、非参数秩和检验和pearson相关分析。结果1.三组大鼠自发活动评分差异有显著性(F=14.903,P=0.000),模型组高于对照组及干预组,对照组高于干预组;共济失调评分差异有显著性(F=76.196,P=0.000),模型组及干预组高于对照组,干预组高于模型组;刻板行为评分差异有显著性(F=72.654,P=0.000),模型组及干预组高于对照组,模型组高于干预组;PP2结果差异有显著性(F=15.348,P=0.000),模型组及干预组均低于对照组,干预组高于模型组;PP4、PP8结果差异有显著性(F=11.823,P=0.001、F=3.758,P=0.048),模型组低于对照组及干预组,对照组与干预组无显著差异。模型鼠存在社会退缩表现。2.模型组鼠外周总Nrg1 mRNA(t=2.779,P=0.019)在90min时表达显著高于对照组鼠,外周Ggf mRNA (t=2.728,P=0.035)在药物作用120min时表达显著高于对照组鼠;模型组鼠中枢Hrg mRNA(t=2.293,P=0.045)在药物作用90min时表达显著高于对照组鼠;模型组鼠中枢在120min时Hrg mRNA (F=5.003,P=0.004)表达最低,与0min、30min、60min、90min时间点表达比较差异均有统计学意义,模型组鼠中枢在120min时Ggf mRNA(F=2.883,P=0.043)表达最低,与0min、30min、90min时间点表达比较差异均有统计学意义;在90min时,干预组鼠外周Ggf mRNA(F=4.484,P=0.030)表达低于模型组鼠,模型组鼠中枢Hrg mRNA(F=4.328,P=0.035)的表达高于对照组和干预组鼠,模型组和对照组鼠中枢Smdf mRNA(F=4.739,P=0.025)的表达高于干预组鼠。3.大鼠自身中枢与外周血淋巴细胞中总Nrg1 mRNA表达具有正相关关系(r=0.252,P=0.041)。4.模型组鼠中枢Hrg mRNA、Ggf mRNA表达与动物的共济失调评分存在正相关关系(r=0.817,P=0.047和r=0.835,P=0.039),外周Ggf mRNA表达与动物的刻板行为评分存在正相关关系(r=0.873,P=0.023);干预组鼠中枢Ggf mRNA表达与动物的共济失调评分存在正相关关系(r=-0.844,p=0.034),外周总Nrg1 mRNA、Hrg mRNA、Ggf mRNA表达与动物的刻板行为评分存在正相关关系(r=0.825,p=0.043、r=0.834,P=0.039和r=0.829,P=0.041)。结论1. MK-801通过阻断NMDA受体成功诱导SD大鼠出现精神分裂症样行为;氯氮平可以部分改善模型鼠的精神分裂症样行为。2. MK-801可以影响部分Nrg1亚型mRNA表达,氯氮平能够部分减弱这种影响。MK-801对不同亚型Nrg1基因mRNA表达影响不同,氯氮平干预产生的影响也不同。3.大鼠总Nrg1 mRNA外周与中枢的表达具有一致性,外周血总Nrg1 mRNA表达情况可以在一定程度上反映中枢的变化。4.大鼠部分Nrg1亚型mRNA表达变化与其行为表现显著相关。