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随着工业指南的颁布,近红外光谱分析技术(Near Infrared Spectroscopy,NIRS)对固体口服制剂混合均匀性的监测已成为目前报道最多的研究之一。流化床混合过程中,原料药(Active Pharmaceutical Ingredients,API)含量均匀度是重要的关键质量属性(Critical Quality Attributes,CQAs)。然而,流化床混合一直是在严格的工艺参数下进行的,整个过程就像一个黑箱,很难理解腔室中物料的真实状态和理化性质。本研究中,引入一种便携式近红外传感器,对流化混合过程进行“可视化”在线监测。作为一种快速无损、绿色环保的过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT),NIRS可以达到混合过程API含量在线监测的目的。由于物料的动态特性及其他影响因素的干扰,在线模型预测能力较差,且在线光谱较离线光谱的收集需要消耗更多的物料,模型的定期维护需要更多的经济投入。为了提高在线模型的精度,节省成本,减少校正集光谱收集及模型维护带来的经济成本,本章中针对流化床混合过程中建立的API定量分析模型,采用化学计量学方法对离线光谱与在线光谱间模型传递进行研究,将模型转移后建立的新模型用于中试生产过程API含量的在线监测,实现了实验室到中试应用的理论和实践研究。本文具体研究内容如下:(1)流化床混合过程NIRS在线监测API含量的可行性研究在小试实验型流化床混合过程中取样,并使用一种便携式微型近红外传感器采集离线光谱,用有限的原辅料建立校准光谱模型,对过程CQAs—API含量进行监测。通过实验设计考察了混合过程中配方因素对模型结果的影响。此外,通过不同的预处理和波段选择方法对模型进行优化,最终得到模型的R2、Rcv2、RMSEC、RMSECV、Rp2和RMSEP 分别为 0.977、0.973、1.6776、1.8588、0.981和1.5296。对近红外监测方法进行方法学考察,结果表明近红外测量具有良好的准确度(RMSEP=1.5296%)、精密度(100%含量下的SD=2.2%)和线性(R=0.921),进一步说明近红外光谱法监测API含量的可行性。(2)流化床混合过程NIRS在线监测API含量研究本研究使用实验型流化床,在不同的环境条件及工艺参数条件下共进行了64批实验,采用在线接触方式在线采集相应的近红外光谱。然后,提出夹角余弦距离光谱选择方法,对采集的在线光谱进行光谱选择,建立了混合过程API含量定量模型。经过光谱预处理和变量选择后,模型的Rc2,Rcv2,RMSEC和RMSECV分别为0.957,0.954,2.3103和2.3143。对NIRS方法进行方法学考察,结果表明在线近红外测量具有良好的准确度(RMSEP=2.3629%)、精密度(100%含量下的SD=4.8%)和线性度(R=0.903),验证了流化床混合过程API含量在线监测的可行性。本研究可作为中试和工业流化床混合过程中微型近红外传感器在线监测的参考,实现流化床混合过程API含量的在线监测,并可将CQA与关键工艺参数相连接,实现固体制剂的智能化生产。(3)流化床混合过程NIRS模型转移及中试应用研究采用分段反向标准化(Piecewise Reverse Standardization,PRS)模型转移算法对离线光谱与在线光谱间模型传递进行研究,模型转移提高了在线模型的质量,Rc2,Rcv2,RMSEC 和 RMSECV 分别为 0.960,0.950,2.2368 和 2.5009。将模型转移后建立的模型用于中试混合过程实时在线监测,结果表明,API含量的近红外实时监测值和参考值拟合良好,这种便携式近红外传感器可以用于中试流化床在线API含量的监测。并且,通过模型转移,降低了建模成本,提高了模型的准确性。本论文的创新点包括:(1)在流化床混合体系中用实验设计考察了原辅料变异因素、工艺过程因素及环境因素对建模结果的影响。从光谱监测的角度验证了小试流化床模型与离线测量的等价性,为流化床混合过程API含量的实时监测提供方法支持。同时,在需要检测来自制药过程下游的扰动和特殊原因变化的情况下,基于光谱的PAT应用显示出了巨大的应用前景。(2)提出并使用夹角余弦距离光谱选择方法对混合过程采集到的在线光谱进行光谱选择,提高了模型的预测能力,且该方法具有普适性。(3)使用PRS模型转移方法对离线光谱和在线光谱间模型转移进行研究,并用于中试流化床混合过程的在线监测当中。通过模型转移,降低了建模成本,提高了模型的准确性。