论文部分内容阅读
阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。目前,已上市的AD的药物虽能缓解早期病人的认知障碍,但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。针对AD发病的多机制、多因素的特点,近来提出的多靶点药物由于其在AD治疗方面的潜在应用前景而备受关注。为寻找全新结构和功能的多靶点药物,本文创新性地将H3受体,Aβ,金属离子及自由基等靶标进行组合。利用药效团融合法,将H3受体拮抗剂及Aβ聚集抑制剂中的苯氧烷基胺药效团与具离子螯合和抗氧化作用的去铁酮进行骈合,设计合成了一系列3-羟基-4-吡啶酮类化合物。活性测试结果表明,绝大部分化合物均显示良好的拮抗H3受体、抑制Aβ聚集、清除自由基和金属离子螯合能力。代表性化合物Ⅰ-29具有良好的H3受体选择性,能有效抑制Aβ自身及Cu2+诱导的聚集,并对已形成纤维的Aβ有解聚作用,无明显的hERG毒性和细胞毒性,且能迅速通过血脑屏障,在脑内快速分布等特点。为了改善化合物Ⅰ-29的药动学性质,进一步设计合成了 28个3-烷氧基-4-吡啶酮及其类似物。活性测试结果显示,大部分化合物表现出良好的H3受体拮抗、抑制Aβ1-40及Aβ1-42聚集活性。代表性化合物1-68的系统生物学评价表明:其不仅能特异性作用于H3受体,对Aβ1-40和Aβ1-42具有良好的聚集抑制及解聚能力,且无明显的hERG毒性。同时,化合物1-68药代动力学性质良好,能透过血脑屏障,其生物利用度(F%=47.9)较先导化合物1-29提高了 一倍。动物实验结果表明,化合物1-68能显著抑制(R)-α-甲基组胺诱导的大鼠饮水行为,可明显改善由东莨菪碱所致的大鼠学习记忆障碍,毒性较低,具有进一步的研究价值和成药前景。为寻找结构和功能多样性的先导分子,进而采用骨架迁跃设计策略,设计合成了 30个2-苯基喹啉酮以及类黄酮衍生物。合成化合物均表现出良好的H3受体拮抗活性,部分化合物具有一定的Aβ1-42聚集抑制活性。本文还以自由基清除剂依达拉奉和化合物1-68作为先导,采用药效团融合策略,设计合成了 14个吡唑啉酮类化合物。几乎所有目标分子均显示优于先导化合物依达拉奉的自由基清除能力,部分受试化合物表现出中等的H3受体拮抗活性及与阳性对照姜黄素类似的抑制Aβ1-42聚集能力。其中,化合物Ⅲ-78在三方面均表现出良好且较为平衡的活性(ABTSIC50 = 4.06μM;H3RIC50 = 0.24βM;Aβ1-42Inh%:71.6%),为该类化合物的进一步优化提供了研究基础。