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研究背景随着外科、麻醉、灌注和监测技术的进步,体外循环(CPB)心脏直视手术后因心肌梗死、心力衰竭或致命性心律失常等直接心脏原因引起的死亡率已明显下降,但近年来中枢神经系统并发症引起的死亡率却从7.2%增加到了19.6%,术后谵妄和术后认知功能障碍(POCD)等神经精神功能紊乱成为主要术后并发症,并导致术后康复延迟、住院时间延长、住院费用增加、死亡率和其它并发症增加,严重影响心脏手术患者的生活质量和外科治疗的成败,引起人们的高度关注。脑血管栓塞、痉挛、脑组织的异常灌注是原发性脑损伤的主要原因,各种核转录因子、细胞因子等激活所造成的过度炎性反应是继发性脑损伤的主要原因。有效地防止脑血管栓塞、改善脑组织血供、防止脑组织的缺血缺氧以及对核转录因子和细胞因子的早期抑制是防治CPB心脏手术后脑损伤的关键。研究表明,CPB是导致术后神经精神障功能碍的最主要因素之一,CPB所致的全身性炎症反应综合症(SIRS)在心脏手术脑缺血引起的急性神经元损伤中发挥重要作用,抑制炎症反应是减轻CPB脑损伤的一个重要途径。各种炎症介质和抗炎介质的释放是由核因子-κB(Nuclear factor kappa B,NF-κB)介导的,在机体炎症反应中NF-κB处于枢纽位置并起着关键的作用。故设想,抑制NF-κB的激活可能会减轻机体炎症反应并发挥脑保护作用,从而减少CPB心脏手术神经系统并发症的发生。研究目的本研究拟通过抑制NF-κB激活,观察抑制NF-κB表达与体外循环炎症反应、脑损伤和手术后神经精神功能改变的关系,从分子水平探讨体外循环心脏手术脑损伤和术后精神障碍的机制,并为CPB心脏手术脑保护提供理论依据和有效方法。方法与步骤选择择期CPB下行二尖瓣或主动脉瓣置换手术的患者30例,其中男18例,女12例,随机分为2组(各15例),Ⅰ组为实验组(乌司他丁组),Ⅱ组为对照组。所有患者既往无高血压、糖尿病、心肌梗死及神经系统疾病史;肝肾肺功能正常、术前心功能(NYHA)均为Ⅱ～Ⅲ级。采用咪唑安定、万可松、芬太尼等静脉麻醉药诱导和维持麻醉。CPB采用滚压泵和膜式氧合器、动脉端微栓过滤(40μm)、中度血液稀释、维持肛温在28-34℃以及α稳态PH管理。心内操作完成后,复温至肛温36℃,循环稳定后停止体外循环。两组麻醉及体外循环方法相同。乌司他丁(UTI)组麻醉后静注乌司他丁1.2万U/k g,体外循环预充液中加入乌司他丁0.6万U/kg,主动脉开放前5分钟体外循环中加入乌司他丁0.6万U/kg。对照组则于实验组相对应时间和途径注入相同容积的生理盐水。分别于麻醉后手术前(T1)、CPB结束即刻(T2)、手术结束后24h(T3)抽取中心静脉血3ml,离心(3000转/分)10分钟,用吸管或空针取血浆放置于另一试管,置于-70℃冰箱冷冻保存待检。血浆S100β蛋白浓度和血浆IL-6含量测定分别用放射免疫法(RIA)和酶联免疫法(ELISA)。为排除CPB中血液稀释对测定值的影响,测定结果均予以校正(校正值=实测值×转流前Hct/采样时Hct)。于麻醉后手术前(T1)、CPB结束即刻(T2)抽取中心静脉血1.8 ml置于含0.2 ml二甲基亚砜的试管中,-70℃冰箱冷冻保存待检,用流式细胞仪测定外周血中性粒细胞NF-κB表达水平。术前1或2天以及术后第3、7天用《简易智能量表》(MMSE)测定病人的认知功能,使用《简易精神测定表》(AMT)评定术后谵妄。MMSE最高分为30分,＜23分为判断认知功能损害的指标;AMT评分小于7分认为有谵妄存在。统计处理均应用SPSS10.0软件包完成。计量资料以均数±标准差((?)±s)表示,组内比较采用方差分析;组间比较采用独立样本t检验;相关性分析采用Spearman相关分析软件;两组间率的比较用X~2检验。P＜0.05为差异有显著性。结果实验组和对照组资料完整者分别为13例和12例,两组患者的一般情况及CPB时间差异无显著性(P＞0.05)。25例患者中6例(24%)术后出现认知功能障碍,其中实验组3例(3/13,23.08%),对照组3例(3/12,25.00%);两组间比较差异无显著性(P＞0.05)。两组CPB结束时(T2)的血浆IL-6水平均较基础值(T1)明显升高(P＜0.01),T2时点对照组血浆IL-6水平也高于实验组,差异有显著性(P＜0.01);两组术后24h(T3)时的血浆IL-6水平较T2时点明显下降,但仍高于基础值(P＜0.05),T3时点两组间差异不显著(P＞0.05)。对照组T2时点的血浆S100β蛋白浓度较基础值(T1)明显升高(P＜0.01),T3时点时较T2降低,但仍高于T1时点(P＜0.05);实验组T2时点血浆S100β蛋白浓度较T1时点升高(P＜0.05),T3时点仍高于基础值,但差异不显著(P＞0.05);T2时点对照组血浆S100β蛋白浓度高于实验组(P＜0.05)。两组T2时点外周血中性粒细胞NF-κB表达均较基础值(T1)增加(P＜0.05),但实验组表达水平低于对照组(P＜0.05)。外周血中性粒细胞NF-κB表达水平与血浆IL-6和S100β蛋白水平均有良好的相关性,与血浆IL-6水平和血浆S100β蛋白浓度间的相关系数分别为r=0.771(P＜0.01)和r=0.686(P＜0.01)。结论抑制NF-κB的激活可以减轻CPB炎症反应,具有脑保护作用。适度、选择性地阻断NF-κB核转录,将会有效的控制CPB炎性反应,为降低术后并发症提供新的治疗手段,为围手术期脑保护的研究和治疗提供新思路。