瑞舒伐他汀是一种羟甲基-乙酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂,能够降低人体内的胆固醇含量。瑞舒伐他汀的降血脂降胆固醇的疗效明显好于现已上市的他汀类药物,且该药物还具有作用时间长、与其他药物的相互作用少、安全性高等优点。瑞舒伐他汀经上市后取得了良好的市场成绩,被誉为“超级他汀”。根据文献报道,(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛均是合成瑞舒伐他汀的关键中间体,对应于两种不同的逆合成思路,且都已实现了产业化生产。目前已有报道的关于这两种中间体的合成工艺存在产率较低、反应时间长以及反应中废气、废水排放等一些不足之处。因此,针对于上述两个中间体,开发一类具有收率高、环境友好等优点的高效合成方法具有重要的研究意义和广泛的应用价值。本文的主要研究内容具体如下:(1)首先研究了以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醇为原料经选择性氧化反应合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-嘧啶-5-甲醛的合成工艺改进及优化,即将化学氧化剂氧化反应改进为由TEMPO类自由基参与的空气氧化反应。为提高催化效率,通过采用催化剂衍生化改进的方式,使得该氧化体系的催化剂在有效循环5次后仍能够保持较高的催化活性。相比现有工艺,该路线的产率在基本持平的同时,在最大程度上避免了二甲硫醚的排放,且产物与催化体系分离提纯更加方便,适用于工业化应用。(2)另一方面研究了以(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料经醋酸根取代、醇解与选择性氧化反应合成(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成工艺及优化。在醋酸根取代反应步骤,通过使用咪唑类离子液体催化,优化现有工艺条件,使反应时间由原来的24小时缩短到3小时以内,反应的收率由75%提高至83%。其次,在选择性氧化反应步骤,将传统的Swern选择性氧化反应改进为铜盐与二胺类配体参与的空气氧化体系,避免了二甲硫醚排放,同时与铜盐/TEMPO的空气氧化体系相比进一步提升了空气对于脂肪族醇类化合物的氧化能力。经过对上述各步骤中影响反应的关键因素的进一步考察,确定了较优的反应条件,获得了较高纯度的目标产物,路线总收率为62%。与原有工艺相比,该方法反应速率快、收率高,环境相对友好,具有较大的工业化应用价值。论文的研究使瑞舒伐他汀关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-嘧啶-5-甲醛与(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成路线有了更具借鉴价值的选择,也对瑞舒伐他汀的商品化生产起到良好的推动作用。