肝癌是世界范围内第五常见的癌症,也是死亡率位列第三的癌症。肝癌的发生与许多风险因子有关。诸多病例对照研究鉴定了许多肝癌易感突变位点,但是针对具体多态性位点(SNP)的研究结果之间存在明显差异。因此,基于肝癌病例对照研究数据的系统整合分析对于更加深入地了解肝癌的多态性遗传风险非常必要。除此之外,基于人类大规模基因组队列数据和基因组的连锁不平衡规律,我们可以对于肝癌关联SNP进行连锁分析,发现新的潜在肝癌关联遗传位点。在本论文中,我们重点评价了已知的肝癌易感基因和突变,在调控方式和功能上进行了探讨,并运用测序技术对未知的基因和突变进行进一步探索和研究。本研究第一部分是对目前现有的肝癌相关的遗传突变分析进行荟萃分析和系统评价研究。通过关键词检索并筛选出2,667篇相关文献,共纳入69个与肝癌相关的易感位点,并采用3种遗传模型进行荟萃分析。结果显示,31个突变的25个基因与肝癌易感性显著相关。利用威尼斯评级,我们鉴定到一个评级为A的位点(NQO1 rs1800566)。在此基础上,我们还构建了HCCdb肝癌易感基因数据库,旨在为研究者开展后续分析提供便利。本研究第二部分对肝癌易感位点进行了功能注释,对调控肝癌细胞表达的机理进行了探究。全基因组关联分析在多种癌症的遗传风险位点鉴定中是重要的分析工具。但大多数鉴定到的风险位点位于基因组的非编码区和调控区,这些突变对癌症易感性的作用机制和功能研究尚不明确。在本次工作中,我们对13个肝癌GWAS tag-SNP进行了基于基因组结构区、表观修饰区和转录因子结合区以及肝癌表达数据的功能注释。结果显示,KIF1B和PGD的外显子、启动子和相邻增强子上都受到肝癌相关SNP的影响。除此之外,对转录因子结合区的注释发现,肝癌易感突变rs11121557影响了NFE2L2对PGD上游增强子的结合,从而影响了PGD的表达。本研究第三部分对肝母细胞瘤的突变图谱进行了描绘。肝母细胞瘤(Hepatoblastoma)是儿童最常见的肝脏肿瘤。为了鉴定肝母细胞瘤的突变情况,我们对20对肝母细胞瘤癌组织和癌旁组织样本进行全外显子组测序。研究发现,肝母细胞瘤与其他儿童肿瘤类似,其突变率很低。同时,研究进一步确认了CTNNB1是肝母细胞瘤里的最常见突变基因,Wnt信号通路是最重要信号通路。我们还鉴定了KMT2D、FAM47C和MUC16等新的突变基因,以及钙离子信号通路、MAPK信号通路和mTOR信号通路等细胞信号通路。CTNNB1和MUC16的染色体重排变异和FANCL等7个的生殖细胞突变基因也是首次被发现。总之,本研究初步地探讨了肝癌的遗传学机理,探寻到诸多与肝癌的发生发展相关的关键基因,其中部分基因是首次被发现。我们的结果对于深入理解和揭示肝癌的发生发展机制,推动肝癌个体化防治以及预后判断有重要理论意义和潜在的应用价值。