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目的:抑郁症已成为人类第四大疾病,随着患病率的不断增加,预计将成为仅次于心脏疾病的第二大疾病。在对抑郁症发病机制研究中,“单胺类假说”做出重大贡献,并在此假说基础上提出相应的治疗方法,研制了相应药物,其中选择性五羟色胺再摄取抑制剂在临床上为首选药物。受体假说认为抑郁症患者中单胺类递质的减少引起某种相关的单胺受体出现了异常,递质减少引起相应受体上调。最近瘦素及瘦素受体在抑郁的研究成为一个热点,瘦素被认为是抑制肥胖的主要物质,瘦素在维持海马的结构和功能正常,神经递质正常功能发挥中具有重要作用。瘦素受体功能的发挥依赖于受体结构中酪氨酸位点的磷酸化,其中最重要的三个位点是Tyr985、Tyr1077和Tyr1138。抑郁症的发病机制可能与这些位点调节的信号通路改变相关。如果阻断JAK2/STAT3信号通路的转导能改善小鼠的抑郁状态。研究表明Akt,GSK3β(糖原合成酶激酶),ERK1/2信号通路在抗抑郁药物治疗的疗效预测中有重要作用。本研究的目的:(1)瘦素受体Tyr985位点对不同脑区瘦素信号通路(ERK,AKT,STAT3)的影响;(2)瘦素受体Tyr985位点对抑郁和焦虑的影响;(3)瘦素受体Tyr985位点对瘦素及抗抑郁药物(氟西汀和地昔帕明)作用的影响。方法:雄性或雌性Y985F小鼠及对照组同窝野生型小鼠进行分子和抑郁、焦虑行为学实验,实验前每只小鼠经基因型鉴定后进行实验:分子实验中将海马、前额叶皮质(PFC)和下丘脑组织蛋白质提取后,行Western blot analysis观察信号通路分子的变化。行为学实验:1、进行基本的抑郁或焦虑实验(糖水偏好实验,强迫游泳,悬尾实验,高架十字迷宫实验,明-暗箱实验);2、应激条件诱导下抑郁或焦虑实验(习得性无助实验,新环境进食抑制实验);3、腹腔注射抗抑郁药物后进行抑郁实验。结果:Y985F小鼠及同窝野生型小鼠不同脑区蛋白含量变化数据统计分析,在海马区 P-ERK/T-ERK 有显著差异(P≤0.05),P-AKT t308/T-AKT 及 P-AKT s473/T-AKT无显著差异。在PFC脑区中P-ERK/T-ERK,P-ERK2/T-ERK2有显著差异(P≤0.05),P-ERK1/T-ERK1,P-AKT/T-AKT 无显著差异。在下丘脑 P-ERK/T-ERK,P-AKT/T-AKT,P-STAT3/T-STAT3 无显著差异。在抑郁或焦虑行为学实验中,雄鼠及雌鼠实验组抑郁或焦虑样行为均未见明显统计学差异。抑郁样行为糖水偏好、强迫游泳及悬尾实验中,雄鼠及雌鼠实验组均无统计学差异(P>0.05,WT组vsY985F组)。在应急条件诱导下习得性无助实验中发现,野生型小鼠和Y985F小鼠在应激条件下仍具有相似的抑郁程度(P>0.05),无显著统计学差异性。焦虑样行为高架十字迷宫、明暗箱实验中,雄鼠与雌鼠未见明显差异(P>0.05,WT组vs Y985组)。应激诱导下新环境抑制摄食实验,雄鼠组与雌鼠组未见明显差异(P>0.05,WT组vs Y985F组)。为了研究瘦素及其受体985位点酪氨酸突变在抗抑郁药中治疗的作用,对小鼠进行药物干预,腹腔注射瘦素、氟西汀或地昔帕明,与注射生理盐水组相比,野生型和Y985F小鼠注药后均产生抗抑郁作用(P≤0.05)。结论:(1)瘦素受体Tyr985位点突变后导致小鼠海马和前额叶皮层ERK磷酸化水平降低,不影响下丘脑脑区ERK磷酸化水平。(2)瘦素受体Tyr985位点突变后对基础和应激诱导的抑郁、焦虑没有影响。(3)瘦素受体Tyr985位点突变不影响瘦素及抗抑郁药物(氟西汀和地昔帕明)作用。