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目的:慢性脑低灌注（chronic cerebral hypoperfusion,CCH）作为阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease,AD）和血管性痴呆（Vascular Dementia,Va D）的共同病理生理基础,是促进认知恶化和退行性疾病病变进展的重要危险因素。CCH状态下存在着多种病理生理改变,包括氧化应激,白质损伤,神经炎症,神经发生的损伤等。孤立核受体TLX调节神经元干细胞（Neuronal stem cells,NSCs）增殖,是NSCs自我更新,神经发生及维持的重要调节因子。TLX作为转录因子,可以通过调节多种分子的表达对神经发生、炎症等起到调节作用,在缺氧、精神分裂症、缺血性卒中中都起着重要作用。但是,TLX在CCH所致认知功能损害中的作用尚无研究报道。方法:（1）采用重组腺相关病毒（Adeno-associated Virus,AAV）载体通过立体定位注射的方式干预大鼠海马齿状回（Dentate gyrus,DG）区TLX的表达,选取永久性结扎大鼠双侧颈总动脉（2-vessel occlusion,2VO）的方法构建大鼠CCH模型。SD大鼠随机分为3组:腺相关对照病毒+假手术组,腺相关对照病毒+2VO手术组,过表达TLX腺相关病毒+2VO手术组（以下分别简称为Sham组,2VO组,AAV-TLX+2VO组）。大鼠适应一周后进行立体定位注射手术,分别将对照病毒（AAV2/9-CMV-GFP）和TLX过表达腺相关病毒（AAV2/9-CMV-r-TLX-3xflag-GFP）注射入Sham,2VO以及AAV-TLX+2VO组大鼠海马DG区,2周后进行2VO及Sham手术。2VO/Sham手术后第5周进行Morris水迷宫实验（Morris water maze,MWM）以及新异物体识别实验（Novel object recognition,NOR）评估大鼠认知功能,通过q RT-PCR及Western blot实验检测三组大鼠海马TLX表达水平。此外通过立体定位注射的方式分别给大鼠注射TLX过表达腺相关病毒（AAV2/9-CMV-r-TLX-3xflag-GFP）和等量生理盐水,2周后通过免疫荧光观察病毒携带的绿色荧光蛋白（Green fluorescence protein,GFP）在海马内的表达情况,确认病毒注射的位置及病毒转染效率。（2）通过免疫荧光的方法观察大鼠神经发生情况,对2VO/Sham术后8-12天腹腔注射Brd U的大鼠灌注取材固定后,通过Neu N/Brd U双标的方法观察DG区新生神经元,对取材前4小时一次性腹腔注射Brd U的大鼠进行Brd U免疫荧光标记观察大鼠海马DG区NSCs的增殖情况。通过q RT-PCR检测神经发生相关分子mi R-9的表达情况。通过透射电子显微镜（Transmission electronic microscopy,TEM）观察突触结构,Western blot检测突触相关蛋白表达水平以评估CCH对于突触结构及可塑性的影响。此外,通过观察可塑性相关通路PTEN/PI3K/Akt表达水平,探讨TLX调节神经发生及突触结构的潜在机制。（3）通过免疫荧光标记小胶质细胞标记物Iba-1和星形胶质细胞标记物GFAP观察大鼠海马DG区炎症细胞的情况。酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELSIA）及Western blot方法检测炎症相关因子IL-1β,TNFα,IL-6的表达水平,另外通过Western blot检测了NF-κB激活情况及其上游调控因子SIRT1以判断TLX过表达对于CCH大鼠神经炎症的影响及其潜在的调控机制。结果:（1）GFP绿色荧光显示TLX过表达腺相关病毒成功转染到了大鼠海马DG区,且TLX过表达病毒成功上调了2VO大鼠海马降低的TLX表达水平,并且明显改善了2VO大鼠的空间学习及记忆能力的下降以及识别记忆的减退。（2）TLX过表达明显强化了2VO大鼠海马DG区的神经发生,促进了神经元新生以及NSCs增殖;并明显改善了其突触后致密物（Postsynaptic density,PSD）厚度及突触相关蛋白的表达。此外,TLX明显抑制了2VO大鼠mi R-9,PTEN表达的升高,激活了PI3K/Akt信号通路。（3）TLX过表达明显降低了2VO大鼠海马胶质细胞的增殖以及促炎症因子的活化,并通过调节SIRT1表达水平抑制了NF-κB的转核。结论:TLX对于CCH诱导的认知功能损害起保护作用,其潜在机制可能是通过调节PTEN/PI3K/Akt信号通路调控海马神经发生和突触可塑性而改善认知功能损害;此外,TLX过表达还明显改善了CCH大鼠海马神经炎症,其机制可能通过SIRT1/NF-κB信号通路参与调节神经炎症应答而起到认知保护的作用。