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背景与目的:
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器三大恶性肿瘤之一,其五年生存率仅为30%-40%.多数卵巢癌患者被诊断时即为晚期。影响其预后的因素包括临床分期、组织学类型及分级、年龄、是否行满意的肿瘤细胞减灭术、化疗方案及疗程数。卵巢癌的早期诊断及治疗,特别是晚期及复发性卵巢癌的治疗始终是妇科肿瘤医生面临的最大挑战,学者们不断地探索新的辅助治疗手段配合当前的治疗方法来延缓患者的疾病进展,减少复发以期提高生存率。分子靶向治疗作为一种特异性的治疗方法,已开始应用于卵巢癌的治疗。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白,其激活的下游信号转导通路介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。靶向EGFR的药物就是通过阻断通路中的信号传导来达到治疗恶性肿瘤的目的。近来,国内外有学者报道了EGFR高表达及EGFR基因突变的非小细胞肺癌病例对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗敏感的结果。本研究旨在分析EGFR在上皮性卵巢癌中的表达及其基因突变情况,为EGFR-TKI在卵巢癌治疗中的应用提供参考依据。
材料与方法:本研究选择2003年1月~2009年4月期间中山大学附属肿瘤医院妇科收治的Ⅲ、Ⅳ期上皮性卵巢癌病例96例,查阅其完整的临床病理资料,抽调其手术切除的卵巢癌组织石蜡标本,应用免疫组化Power Vision二步法检测EGFR在卵巢肿瘤组织中的表达水平,并提取EGFR阳性表达的75例病例肿瘤标本DNA,经内参β-actin扩增验证,用实时荧光定量PCR法测定β-actin扩增阳性的68例标本中EGFR基因19、21号外显子突变情况,结合临床病理因素,应用x2检验、Fisher精确概率法及Logistic回归分析与EGFR表达及基因突变相关的因素。
结果:
在96例上皮性卵巢癌组织中,有75例(78.2%)呈现不同程度EGFR阳性表达,21例表达阴性。EGFR蛋白为胞膜、胞浆染色,以胞膜为主。在低表达的42例(43.7%)中,仅少数细胞胞浆、胞浆内呈淡黄色着色。而在54例(56.3%)高表达病例中胞浆、胞膜染色呈弥漫性分布,胞膜着色为黄色和棕黄色,胞浆仍为淡黄色着色。
本研究未发现EGFR表达水平与上皮性卵巢癌患者的年龄、组织病理类型、术前CA125水平及肿瘤家族史有关(P>0.05),而与手术病理分期、肿瘤组织学分级、腹水细胞学、是否行满意减灭手术有关(P值均<0.05)。手术病理分期为Ⅲ期、腹水细胞学阳性、肿瘤组织学分级高、接受不满意肿瘤细胞减灭术的病例的肿瘤组织中倾向于EGFR高表达。Logistic回归分析提示是否行满意减灭手术对EGFR表达水平的影响较其他因素大(P=0.002)。
在75例表达EGFR的病例中,共68例病例β-actin扩增呈阳性,其中有4例(5.9%)出现EGFR外显子19基因delE746-A750突变,4例均为EGFR高表达,年龄≥50岁,FIGO分期为Ⅲc期,肿瘤组织学分级G3。其中3例病理类型为低分化腺癌,并接受了不满意的肿瘤细胞减灭术,且其腹水细胞学阳性。另1例为浆液性腺癌,接受了满意的肿瘤细胞减灭术,腹水细胞学阴性。所有68例病例中,均未发现外显子19delL747-P753insS突变及外显子21基因的突变。
结论:
1.上皮性卵巢癌中EGFR阳性表达常见,且主要呈高表达。EGFR高表达与临床分期晚、肿瘤恶性度高有关,腹水细胞学阳性和接受了不满意肿瘤细胞减灭术的病例更多出现EGFR高表达。
2.上皮性卵巢癌中EGFR基因突变率较低。在EGFR高表达、临床晚期、肿瘤细胞分化差及年龄大的上皮性卵巢癌患者中较易发生EGFR基因突变,这些患者可能对EGFR-TKIs有较好的治疗反应。