自由基引发剂负载的铁酸盐纳米粒子在肿瘤治疗中的研究

来源 :上海师范大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:chen20080310
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恶性肿瘤严重威胁到人们的健康,目前越来越多的有效诊疗手段被开发出来。手术切除,化疗和放疗是现在医学常用的肿瘤治疗手段,但都具有较大的局限性,且对正常细胞造成严重损伤。针对肿瘤细胞内H2O2浓度高的特点,治疗策略多聚焦于利用细胞内的H2O2产生活性氧破坏细胞内的氧化平衡状态,从而使得细胞发生凋亡。由于肿瘤细胞本身对细胞内的环境有较强的调节能力,凋亡引发细胞死亡的方式单一,通常难以取得满意的治疗效果。肿瘤细胞内的酸性环境和高GSH(谷胱甘肽)浓度也引起了人们的注意,一些p H响应或GSH触发的治疗策略被开发出来,并取得了一定的效果。然而肿瘤并非仅仅是由肿瘤细胞简单堆叠而成的。肿瘤细胞,细胞间质,免疫和炎性细胞,微血管等共同组成了肿瘤微环境(TME),由于环境中相关细胞因子的分泌,构成了乏氧,微酸性,免疫抑制的特点。得益于TME的特点,肿瘤快速生长并发生迁移浸润,从而对人体的健康造成重大威胁。结合TME的特点,一些肿瘤治疗手段可以强化治疗效果。我们制备了一种铁酸盐纳米粒子(MNPs),用磷脂PEG进行修饰改善水溶性。外加交变磁场能够使得局部温度快速上升,从而物理破坏肿瘤细胞。这种方法不受限于肿瘤的穿透深度。治疗效果与磁场时间,仪器功率和材料浓度有关。在酸性和谷胱甘肽作用下纳米粒子的MRI成像能力发生改变,并发现与GSH的反应中有铁离子的释放。间氯过氧化苯甲酸(mCPBA)作为一种有机过氧化物常用作有机合成中的氧化剂和。在二价铁离子(Fe2+)的介导下能够迅速分解产生有机自由基。有机自由基的产生会影响细胞内的氧化还原平衡。因此,将mCPBA负载在MNPs中,制备成MNPs-mCPBA。在TME中,GSH能够将MNPs中的铁离子还原成Fe2+,mCPBA在Fe2+的介导下能够发生类芬顿反应,快速产生大量有机自由基。共同孵育的细胞检测到明显的细胞DNA损伤,活性氧(ROS)及脂质过氧化物(LPO)增多,GPX-4酶活性下降和CRT外翻。这表明对肿瘤细胞的损伤不仅包含细胞凋亡还存在铁死亡且能够激活细胞免疫系统,引起肿瘤细胞免疫原性死亡。在动物层次,结合anti PD-L1抗体进行联合治疗,肿瘤的抑制效果显著增强。
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