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组合化学发展到今天,其平行合成、分析和纯化技术都得到了较大的提高,伴随着高通量筛选技术的不断发展,组合化学在一些先导化合物的开发和优化过程中有着广泛的应用。本课题目的在于优化之前开发新型的抗肿瘤药物,这种药物能同时杀死对药物敏感的肺癌细胞H460及多药耐药性的肺癌细胞H460/TaxR,而且对人正常成纤维细胞(NHFB)不显毒性。通过对这种药物的优化,提高其水溶性和渗透性,进而提高他们的抗癌活性。肺癌是世界上死亡率最高的癌症之一,超过80%的肺癌为非小细胞肺(NSCLC)。但肺癌治疗的瓶颈并非人们没有发现能杀死癌细胞的药物,而是很少发现在能杀死癌细胞的同时对正常细胞无毒性作用的药物。另一方面,肺癌治疗失败的原因往往是因为高剂量给药产生的多药耐药性(MDR)。因此剂量引发的毒性和耐药性的产生是癌症治疗失败的两个主要原因。MDR可由多种机制产生,其一为与耐药相关的一些药物转运蛋白的高表达。在MDR中起主要作用而且研究最为深入的是MDR/P-gp高表达。因此我们急需研发新一类非P-gp底物的抗癌药物,这类药物在能同时杀死药物敏感和多药耐药性癌细胞的同时对正常细胞不表现毒性。前期的细胞实验筛选得到一些噻唑烷酮类化合物,这些化合物能够杀死对紫杉醇敏感和已产生耐药性的NSCLC细胞H460和H460/TaxR,同时对作为对照的NHFB无明显毒性。但是较低的溶解度影响了他们的细胞活性,在DMSO中的溶解度低于0.1μg/ml。本论文以前期设计合成的噻唑烷酮库为基础,利用所发现的构效关系,设计了了一系列的新型噻唑烷酮化合物,在保持其活性的基础上,利用亲水性的R2基团和引入R3基团来提高溶解度并取得了良好的效果,并且发现了几个具有良好的溶解度和抗癌活性的化合物,使噻唑烷酮成为一种有效的抗癌武器,为其将来成为药物提供了坚实的保障。