肠道靶向药物是一类口服后选择性地在肠道发挥药效的药物。这些化合物具有血浆暴露量低,肠道组织中浓度高的特点,因此肠道靶向药物有可能避免高系统暴露量相关的副作用。这种设计策略被广泛运用到糖尿病、肥胖症、感染性疾病和炎症等疾病的药物开发中。TGR5是细胞膜表面的GPCR,其内源性配体是胆汁酸。TGR5受体参与了血糖稳态、免疫系统、肝胆功能、胃肠道功能等的调节。其中最主要且明确的是TGR5受体对于血糖稳态的调节。肠道分泌细胞上TGR5的激动会促进GLP-1、GLP-2和PYY的分泌。GLP-1可以促进血糖依赖的胰岛素释放,抑制食欲,减缓胃排空等,从而维持血糖稳态。GLP-2主要维系肠道的完整,促进肠道组织的生长。PYY发挥抑制食欲的作用。因此TGR5激动剂是潜在的抗糖尿病和肠道疾病的药物。但TGR5受体在胆囊上的激动会导致胆汁排出受阻,胆囊体积增大。开发肠道靶向的TGR5激动剂有可能规避胆汁充盈的副作用。本文主要从软药策略出发进行肠道靶向TGR5激动剂的设计。软药是一类吸收后迅速被代谢失活的化合物。本文首先通过对高体外活性的B1结构优化,然后对化合物库的整理,最终找到了酯类化合物B12a,其可在血浆中代谢成低活性的羧酸B13a。为了加快化合物血浆代谢速率,分别通过去除B12a苯并呋喃环上的氯原子,酯基位点更换成更高活性的酯、吡啶环位点的变换的方式最终得到了C1g,C1i等化合物,它们具有较好的体外活性和血浆代谢速率。口服药代试验中C1g,C1i在血浆、胆囊、胆汁中的浓度都极低。与之相对应的是,无论是在ICR小鼠连续三天给药还是db/db小鼠连续四天大剂量给药试验中,C1g,C1i都没有表现出明显的胆汁充盈副作用。系统的研究还表明化合物的血浆代谢速率越快,体内暴露量越低,胆囊副作用越微弱。在ICR小鼠单次口服OGTT试验中,C1g,C1i都表现出了显著的降糖活性。同时这系列化合物在配样所用的0.25%的CMC-Na水溶液中和p H 1.2的模拟胃液中的稳定性能满足体内试验的需求。以上试验表明了软药策略用于肠道靶向TGR5激动剂的可行性。但C1g,C1i还存在一些缺陷,一是C1g与C1i的Caco-2细胞渗透性还并不低(Papp约为1×10-6 cm/s);二是体内药代试验中,两个化合物在肠道组织中的浓度还不够高。从提高化合物极性的角度出发进行改造,希望降低这类软药化合物的细胞渗透性,同时增加化合物在肠道组织中的浓度。分别在酯基位点、四氢喹喔啉位点、中间吡啶环位点修饰,引入大极性的基团。最终发现吡啶氮原子修饰成季铵盐的D5g具有较好的h TGR5体外活性,较快的血浆代谢速率,同时Caco-2细胞渗透性极低,Papp仅为0.01×10-6 cm/s。但D5g及类似化合物的体外活性都存在着显著的种属差异,这种种属差异部分来源于苯并呋喃环。因此设计将C1g,C1i类似物和D5g类似物的苯并呋喃环开环,分别得到D7j,D7l和D9m。D7j,D7l与C1g,C1i活性接近,而血浆中水解速率更快。而D9m的体外活性的种属差异有所缓解,h TGR5 EC50为84 n M,而m TGR5 EC50为499 n M,两者差异仅5.9倍。其m TGR5活性是吡啶季铵盐类里唯一活性能达到几百n M水平的化合物。另一方面,降低化合物的水溶性也能显著降低化合物的吸收。链型结构并环有可能增加其晶格能,从而降低水溶性。同时并环策略还能增加化合物的新颖性,有利于后期的专利保护。本文以A21a和B1为基础,通过不同位置的并环和最初的构效关系优化,初步找到了取代苯并含氮杂环类化合物具有中等的体外活性,其中最优的化合物为E5c。