研究背景近年来糖尿病(diabetes mellitus, DM)的患病率在急剧增加,由此带来的相关慢性并发症的患病率也在同步增长,DM及其并发症已经成为社会公共健康问题。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是DM常见的两种慢性微血管病变,约20%-40%的DM患者将发生DN, DN主要临床表现为早期尿白蛋白排泄量轻度升高,随着病程的延长逐渐进展为大量白蛋白尿和血肌酐水平增加,最终发展至终末期肾衰竭(end-stage renal disease, ESRD),需要行透析治疗或肾脏移植。DN患者全因死亡率是非DN患者的20-40倍。DR是一种高度特异性糖尿病微血管病变,主要表现为微血管瘤,血管通透性增加致脂质渗出、出血,血管闭塞及新生血管形成。糖尿病患者DR的患病率约为15.8%-46.9%,DR是导致视力受损及失明最常见的原因,当DR进展为增殖性视网膜病变,如不采取有效治疗措施,约50%的患者将失明。慢性高血糖是糖尿病肾病与视网膜病变发生发展的主要因素。慢性高血糖可以通过增加糖基化终末产物的形成,激活蛋白激酶C、多元醇通路及己糖胺途径,诱导氧化应激及促进炎症因子的释放等损伤微血管,主要病理改变为毛细血管基底膜的增厚,毛细血管腔进行性狭窄,最终闭塞,引起器官的灌注不足。肾病与视网膜病变常见的危险因素包括病程、血糖、血压,然而研究表明尽管部分DM患者血糖、血压控制良好,但仍发生肾病及视网膜病变,提示还有其他危险因素的存在。对于T2DM患者来说,一部分患者在初诊时可能就已经存在DN及DR,因此美国糖尿病协会(ADA)指南提出对T2DM患者在初诊时就应行DN及DR的初筛及每年定期复查,然而事实上每年仅有少数患者进行糖尿病并发症的筛查。DN与DR早期临床症状不明显,病情隐匿,常被患者所忽视,直至出现严重的肾功能下降及视力缺损才引起患者的注意。目前还没有可以完全治愈DN与DR的治疗方法,且临床研究还发现DN与DR的出现均增加DM患者心脑血管并发症的发生,严重地降低了DM患者的生活质量及增加家庭经济负担。早期对DN及DR采取有效治疗措施能减慢DM患者向终末期肾衰竭及视力缺损方向发展的速度。因此这就需要我们早期发现两者的危险因素以便早期诊断并采取干预措施,可以有效预防并延缓疾病的发生发展。DR常早于DN的发生,约超过95%的1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus, TIDM)肾病患者同时合并DR。同时有研究表明,DR可以预测T2DM患者DN的发生。现阶段,DR被美国肾脏病基金会肾脏病生存质量指导(NKF/KDOQI)指南推荐作为T2DM患者DN的诊断依据之一。尽管如此,在病理证实为DN的患者中仍有部分T2DM患者未合并DR,一些患有PDR的T2DM患者也无白蛋白尿。DN与DR之间的关系在T2DM患者中存在争议,一些研究并未发现DN与DR之间有联系。同时也有研究表明DN与DR之间的关系及危险因素随着种族不同也存在差异。基于这一背景,有必要进一步明确我国T2DM患者DN与DR的危险因素及两者之间的关系,以便于临床医生对DM患者的管理。本研究主要分为两章节分别探讨DN与DR的危险因素及两者的关系。第一章糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变的危险因素分析研究目的分别探讨DN与DR的相关危险因素,以期早期发现并诊断DN及DR,为临床防治DN与DR提供部分理论依据。研究对象及方法：1研究对象回顾分析2011年1月至2013年12月在南方医院内分泌与代谢科住院治疗的T2DM患者。1.1入选标准：(1)18-75周岁；(2)符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准；(3)分型标准：根据其家族史、起病年龄、病程中有无自发酮症倾向、胰岛素、C肽释放试验以及抗体测定等综合判断为T2DM；(4)既往3-6个月内至少有2次24小时尿白蛋白排泄量结果;1.2排除标准：(1)其它类型糖尿病；(2)糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒或糖尿病高渗状态等；(3)全身感染性疾病和严重水肿及慢性心衰；(4)经肾穿刺病理活检证实的原发性肾小球疾病,移植肾、透析治疗、尿路感染及梗阻；(5)因白内障眼底窥视不清及失明的患者。2研究方法DN定义及分组：3-6个月内3次24小时尿标本中至少2次24小时尿白蛋白排泄量(urinary albumin excretion, UAE)≥30mg/24h,并排除感染等其他因素及其他肾小球疾病即可诊断DN。根据24小时UAE将患者分为正常白蛋白尿组(UAE<30mg/24h),微量白蛋白尿组(30mg/24h≤UAE<299mg/24h),大量白蛋白尿组(UAE≥300mg/24h)。2.2 DR分组：根据国际糖尿病视网膜病变临床分级标准将患者分为DR-0无视网膜病变(non diabetic retinopathy, NDR); DR-1轻度非增殖性糖尿病视网膜病变(non proliferation of diabetes retinopathy, NPDR):仅有微动脉瘤；DR-2中度NPDR:介于微动脉瘤与重度NPDR之间；DR-3重度NPDR：以下任一种眼底改变：1.眼底4个象限任何一个象限有20个以上视网膜出血斑：2.眼底2个或2个以上象限出现静脉串珠样改变；3.眼底至少1个象限有突出的视网膜微血管异常；4.没有PDR迹象；DR-4 PDR:以下眼底改变至少出现一项：新生血管形成、玻璃体或视网膜前出血。2.3收集患者性别、年龄、病程。入院当天测量血压、身高、体重,体重指数(body mass index, BMI)=体重(Kg)/身高2(m2)。记录患者心脑血管疾病、外周动脉病变、高血压病、糖尿病周围神经病变等病史。收集患者血生化指标：空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin Alc, HbA1c)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、甘油三酯(triglyeride, TG)、总胆固醇(total tholesterol, CHOL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、血清肌酐(serum creatinine, sCr)-.尿酸(uric acid, UA)。采用慢性肾脏病流行合作方程(CKD-EPI)估算肾小球滤过率(eGFR)。3统计学方法采用SPSS 13.0(SPSS Inc, Chicago, IL, USA)软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示,非正态分布的数据用中位数(四分位间距)表示。DN及DR的患病率采用百分数表示。率的比较采用卡方检验,多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H比较。相关危险因素分析采用多因素非条件Logistic回归分析,以有无DN或DR作为因变量,先单因素回归分析筛选变量,有显著意义的变量再进入多因素回归分析。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。结果1.共纳入T2DM患者935例,正常白蛋白尿组649例(69.4%),DN(白蛋白尿)患者286例(30.6%),其中微量白蛋白尿为173例(18.5%),大量白蛋白尿为113例(12.1%)。1.1正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组、大量白蛋白尿组患者的病程、SBP、 sCr、UA、UAE依次升高,而Hb、eGFR逐渐降低,均P<0.05,差异有统计学意义。年龄、性别、TG、CHOL、HDL、LDL、FBG在三组间无差异,均P>0.05。HbA1c随着尿白蛋白的增多呈下降趋势,大量白蛋白尿组HbA1c显著低于微量白蛋白尿组及正常白蛋白尿组(均P<0.05)。1.2白蛋白尿组心脑血管疾病、高血压病、外周动脉病变、糖尿病周围神经病变、DR的患病率显著高于正常白蛋白尿组(14.3%vs7.4%,44.4%vs22.3%,8.4%vs3.5%,59.8%vs40.4%,65.4%vs21.0%,均P<0.01)。1.3非条件Logistic回归分析示病程(OR=1.084,95%CI:1.050-1.119)、 SBP(OR=1.025,95%CI:1.016-1.034)、Hb (OR=0.986,95%　CI:0.977-0.996)、 UA(OR=1.005,95%CI:1.003-1.006)、 TG(OR=1.075,95%　CI:1.003-1.153), DR(OR=4.623,95%CI:3.254-6.567)、心脑血管疾病(OR=2.152,95%CI：1.256-3.688)均为白蛋白尿的独立危险因素,微量白蛋白尿、大量白蛋白尿的患病率随着病程的延长,SBP、TG, UA的升高,Hb的降低,DR、心脑血管疾病的发生而呈增加的趋势,均P<0.05。2.935例患者中DR 323例(34.5%),NPDR283例(30.3%),PDR 40例(4.2%)。2.1 NDR, NPDR, PDR三组间病程、SBP、UA、sCr、UAE逐渐升高,Hb、eGFR逐渐降低,均P<0.05,差异有统计学意义。而性别、BMI、DBP、FBG, CHOL、HDL、LDL、TG在三组间差异无统计学意义,均P>0.05。PDR组HbA1c显著低于NDR, NPDR组,P<0.05。2.2 DR组外周动脉疾病、高血压病、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变的患病率均高NDR组(7.5%vs3.8%,39.3%vs23.7%,57.9%vs16.2%,64.1%vs36.9%,均P<0.01),而心脑血管疾病的患病率在两组间无差异(10.8%vs8.8%,P=0.319)。2.3非条件Logistic回归分析示病程(OR=1.067,95%CI:1.035-1.100)、 SBP(OR=1.013,95%CI:1.005-1.021), Hb(OR=0.978,95%CI:0.969-0.987)、白蛋白尿(OR=4.400,95%CI:3.128-6.189)、糖尿病周围神经病变(OR=1.860,95%CI:1.341-2.580)为DR的独立危险因素,且非增殖性视网膜病变、增殖性视网膜病变的患病率随着病程的延长,SBP的升高,Hb的降低,白蛋白尿、糖尿病周围神经病变的出现而呈增加的趋势,均P<0.05。结论1.在本研究纳入的935例T2DM患者中,白蛋白尿的患病率为30.6%,其中微量白蛋白尿占18.5%,大量白蛋白尿占12.1%。病程、SBP、Hb、UA、TG,DR、心脑血管疾病为白蛋白尿的独立危险因素,其中Hb为保护因素。UAE的水平随着病程的延长,SBP、UA、TG的升高,Hb的降低,DR与心脑血管疾病的出现呈增加的趋势。2.935例T2DM患者的DR患病率为34.5%,其中NPDR为30.3%,PDR为4.2%。病程、SBP、Hb、DPN、白蛋白尿为DR的独立危险因素。DR严重程度随着病程的延长,SBP的升高,Hb的降低,DPN及白蛋白尿的出现而呈加重趋势。临床上应对病程长的患者注重并发症的筛查,同时对SBP、UA、TG、Hb、尿白蛋白等因素进行积极干预,尽早诊断,以预防延缓DN及DR的发生发展。第二章24小时尿白蛋白排泄量与糖尿病视网膜病变的相关性研究目的探讨24小时尿白蛋白排泄量(urinary albumin excretion,UAE)与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)的临床相关关系,并分析UAE是否能预测DR发生。研究对象及方法1.研究对象、入排标准均同第一章。2.DR及DN的定义及分期均同第一章。3.统计学方法采用Spearman相关分析DN与DR的相关性。对UAE进行十分位数划分,采用非条件Logistic回归分析计算UAE各分位数作为DR危险因素的OR值及95%CI；采用受试者工作特征曲线(ROC)分析UAE预测DR发生的临界值。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。结果1.173例微量白蛋白尿组中,DR患者96例,患病率为55.5%,其中轻度NPDR13例,占7.5%,中度NPDR49例,占28.3%,重度NPDR26例,占15.0%,PDR8例,占4.6%：113例大量白蛋白尿组中,91例DR患者,患病率分别为80.5%,轻度NPDR4例,占3.5%,中度NPDR20例,占17.7%,重度NPDR37例,占32.7%,PDR30例,占26.5%。在649例正常白蛋白尿组中,DR患者136例,患病率为21.0%,主要以轻中度NPDR为主。各组间DR的患病率差异均有统计学意义,均P=0.000。然而合并白蛋白尿的T2DM患者中也有34.6%的患者无DR。2.UAE在NDR组、轻中度NPDR组、重度NPDR、PDR组分别为9.9(6.0-20.0),26.0(10.0-117.4),143.5(14.0-908.0),888.5(296.5-3031.5),各组间比较差异有统计学意义,均P<0.05。3.微量白蛋白尿、大量白蛋白尿均为DR的独立危险因素,其OR(95%CI)分别3.448(2.325-5.115)、7.833(4.251-14.435),均P=0.000。Spearman相关分析结果示DN与DR相关系数为0.489,P=0.000。4.将患者按照UAE十分位数分组进行分析,第六分位数(14.0-19.2mg/24h)患者发生DR的风险较第一分位数组的患者显著增加,OR (95%CI)为2.13(1.04-4.39),P=0.04。5.ROC曲线下面积为0.76,当尿白蛋白排泄量为18.58mg/24h,其诊断DR的灵敏度和特异度分别为67.5%、72.6%,阳性预测值56.0%,阴性预测值80.8%。结论1.T2DM患者DR的患病率随着UAE的增多而逐渐增多,且严重程度逐渐加重,UAE与DR呈显著正相关关系,且独立于病程、血脂、SBP、Hb、UA等危险因素。2.UAE为18.58mg/24h可能预测DR的发生,对UAE超过18.58mg/24h的T2DM患者应视为高危人群,定期行眼底检查,密切关注病情变化。