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目的:肝脏毒性与氧化应激相关机制密切相关。相关研究表明内分泌干扰物如双酚A (bisphenol A, BPA)和4-壬基酚(4-nonylphenol,4-NP)可干扰哺乳动物肝脏功能。同时有研究报道BPA和4-NP可发挥类雌激素作用且具有肝毒性。本研究旨在研究BPA和4-NP暴露与肝脏相关效应生物标记物、肝脏抗氧化防御系统和肝脏毒性的关联性.方法:48只SD雄性大鼠随机分成4组,每组6只,腹腔皮下注射2,10,50mg/kg(以玉米油为溶剂)的BPA和4-NP(实验组),同时以同等剂量的玉米油为溶剂对照。组。给药量为0.1ml/10g,每48小时注射1次,实验周期为30天。我们就BPA和4-NP对肝脏和血清中相关抗氧化酶(SGOT、SGPT. LDH和γ-GT)及肝损害的效应生物标记物的影响进行了相关研究:同时也研究了BPA和4-NP暴露所诱导凋亡、肝毒性和氧化应激相关基因表达的改变。此外,根据修正版Batts&Ludwig评分系统(评价坏死)和Brunt等制定的NASH分级和分期系统(评价脂肪变性、膨胀和小叶炎症),对肝损伤发病率和严重程度进行了定量分析。结果:BPA处理组与对照组比较,大鼠体重和肝脏重量差异无统计学意义。4-NP处理组肝的绝对重量和相对重量与对照组比较,差异具有显著性。BPA处理组与4-NP处理组的丙二醛(MDA)和过氧化氢(H202)水平均增加,但BPA处理组的抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)水平均降低,且与对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。2mg/kg b.wt的4-NP处理组抗氧化剂CAT和GSH-Px活性显著性增加(P<0.01),但10和50mg/kg b.wt的4-NP处理组CAT和GSH-Px活性显著性降低(P<0.001)。4-NP处理组的血清SGOT、SGPT、LDH和γ-GT水平均增加,BPA处理组SGOT、SGPT和LDH的水平亦增加,但γ-GT水平减少。我们也对内分泌干扰物BPA和4-NP所诱导的细胞凋亡、肝毒性和氧化应激(OS)相关基因进行了研究。研究发现BPA可显著性增加氧化应激相关基因SODl、GPx和Txnrdl mRNA表达(P<0.05或P<0.01):结果亦显示BPA显著性降低Bcl-2mRNA表达,增加凋亡关键基因iNOS, TNF-α, Casp-3和Casp-9mRNA表达。4-NP可诱导氧化应激相关基因SOD1和GPx mRNA表达降低,与此同时,50mg/kg4-NP处理组的HSP70mRNA表达显著性增加(P<0.05)。肝细胞凋亡可促进NAFLD进展,Fas/FasL、TNF-a和Caspase-9mRNA的激活在肝脂肪变性过程具有重要作用。此外,4-NP可显著性降低Bcl-2mRNA表达,同时诱导Bax mRNA表达增加。结论我们的研究结果证实细胞凋亡、坏死和NAFLD进展与肝损害密切相关。此外,BPA所诱导的肝脏抗氧化系统的毒性反应可能导致细胞凋亡和坏死,引起长效肝毒性。同时,我们首次报道4-NP可干扰肝毒性效应相关基因异常表达,此改变与肝脂肪变性密切相关。