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研究背景:大肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国最常见的恶性肿瘤之一,近年来随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变,其发病率呈逐年上升趋势。大肠癌起病隐匿,进展迅速,病死率极高,已成为我国公共卫生事业难题,严重危害国民身体健康。随着研究的不断深入,遗传因素在大肠癌发生及进展中所起的作用越来越受到重视。单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism SNP)是人类可遗传变异中最常见的一种,可较好的反映个体遗传背景且检测灵敏方便,在大肠癌发病风险评估及预后判断方面应用前景广阔。但目前国内外研究证实的与大肠癌预后显著相关的SNP位点还比较少,且因不同人种、民族之间存在的SNP位点差异使得多数国外研究发现并不能在国内人群中得到验证,为此寻找汉族人群适用的更多、更特异、更敏感的大肠癌预后评估SNP位点已成为当前亟待解决的问题。研究发现生物节律基因、整合素家族和血管生长因子家族都属于肿瘤生长调控相关基因,它们在大肠癌的发生及进展中发挥着重要作用。其中CLOCK、NPAS2、BMAL1三种生物节律基因的蛋白产物可组成正性调控元件,驱动生物节律的产生,并通过调控下游P53等大量关键基因参与大肠癌细胞凋亡、细胞周期调控和DNA损伤修复等重要功能。另外,研究报道整合素家族ITGB1基因(Beta-1 integrin)表达水平的差异与大肠癌分化程度与转移情况密切相关。血管生长因子家族中最重要的基因VEGF在大肠癌组织中过表达,且表达水平与肿瘤的恶性程度、转移情况、微血管密度及患者预后显著相关。以上基因在大肠癌发生及进展中发挥重要作用,但尚未在汉族人群中开展它们的SNP位点与大肠癌预后的相关性研究。研究目的:探讨CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因中的功能性SNP位点与大肠癌患者预后的相关性,为汉族人群中大肠癌预后评估提供新的潜在分子标志物。研究方法:以我科收治的大肠癌患者作为西北地区大肠癌病例的抽样研究对象,采用前瞻性队列研究方法,自2008年起我科开始系统收集大肠癌患者血液样本,采集各项临床信息,并进行规范化随访调查,截止2010年10月累计收集具有齐全信息的大肠癌样本411例,选取CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因共18个功能性SNP位点,利用MassARRAY?飞行时间质谱生物芯片系统进行SNP分型检测,结合流行病学资料、临床信息及随访资料进行统计分析。研究结果:①CLOCK基因rs3749474位点突变纯合型(VV)及杂合型(WV)患者较野生纯合型(WW)患者死亡风险显著降低(HR = 0.55, P = 0.003),CLOCK基因rs1801260位点杂合型患者(WV)较野生纯合型(WW)患者死亡风险显著降低(HR = 0.31, P = 0.03),两位点同时为危险基因型的患者死亡风险是参照组患者死亡风险的2.92倍(HR = 2.92,P = 0.03)。②在接受化疗的大肠癌患者中ITBG1基因rs2230395位点突变纯合型患者(VV)较杂合型(WV)与野生纯合型(WW)患者死亡风险显著增加(HR = 2.69, P = 0.008),ITBG1基因rs1187075位点突变纯合型患者(VV)较杂合型(WV)与野生纯合型(WW)患者死亡风险显著增加(HR = 2.38, P = 0.01)。研究结论:本研究首次在中国汉族人群中进行了CLOCK、NPAS2、BMAL1、ITGB1和VEGF基因功能性SNP位点与大肠癌预后的相关性研究,首次发现了CLOCK基因rs3749474、rs1801260位点与大肠癌预后显著相关,首次发现了在接受化疗的大肠癌患者中ITBG1基因rs2230395、rs1187075位点与化疗疗效显著相关。本研究为进一步深入探讨CLOCK及ITBG1基因在大肠癌发生及进展中的作用提供了证据支持,也为寻找临床评估大肠癌预后的分子标志物提供了有益线索。