【摘 要】
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目的神经病理性疼痛作为一种广泛存在于世界各地的疾病,其发病率高且在当前的诊疗手段中难以缓解。因此研究其产生机制对临床诊疗至关重要。本课题主要探讨主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）家族中MHC class 1类蛋白在神经病理性疼痛中起到的作用及其分子机制。方法选取8周龄成年C57BL/6小鼠,随机分为假手术组（Sham）、神经病理性痛组（
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目的神经病理性疼痛作为一种广泛存在于世界各地的疾病,其发病率高且在当前的诊疗手段中难以缓解。因此研究其产生机制对临床诊疗至关重要。本课题主要探讨主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）家族中MHC class 1类蛋白在神经病理性疼痛中起到的作用及其分子机制。方法选取8周龄成年C57BL/6小鼠,随机分为假手术组（Sham）、神经病理性痛组（SNI）、阴性对照病毒组（SNI+NC-LV）和干扰慢病毒组（SNI+β2m-LV）。通过暴露小鼠右侧坐骨神经及其三条分支,用5-0丝线结扎胫神经和腓总神经并离断建立神经病理性疼痛模型,Sham组小鼠不做结扎处理,后缝合肌肉和皮肤。SNI+NC-LV组和SNI+β2m-LV组完成模型建立后于脊髓背角分别注射对照病毒（NC-LV）和干扰病毒（β2m-LV）。所有小鼠在接受手术前1天以及术后3、7、14、21天监测患肢和对侧机械性缩足阈值（Paw Withdrawal Mechanical Threshold,PWMT）,用于评估是否成功建立模型以及MHC-I对小鼠机械痛阈值的影响。在实验进行至21天时处死小鼠,并取其脊髓L4-L6节段用于相关指标检测。通过免疫荧光检测MHC-I和c-fos、Ca MkⅡ、v Glut2和GAD67的共定位关系;实时荧光定量PCR（q RT-PCR）和Western blot技术检测各组小鼠脊髓中MHC-I、Ca MkⅡ、v Glut2和GAD67的转录和翻译水平。结果行为学结果显示各组小鼠基础机械痛阈值无明显差异,但在实验进行到第3天后,SNI组相比Sham组小鼠的PWMT明显下降（P<0.05）并且呈现一个持续性的状态,这个过程一直持续到第21天,但和SNI+NC-LV组相比,SNI+β2m-LV组小鼠机械痛阈在3天时下降趋势被抑制,并一直持续到第21天（P<0.05）。免疫组化实验结果首先确定了MHC-I与c-fos的共定位关系并且通过对四组小鼠的计数比较发现:相比Sham组,SNI组小鼠脊髓背角c-fos数量更高（P<0.05）,同时SNI+NC-LV组相比,SNI+β2m-LV组小鼠脊髓背角c-fos数量也减少（P<0.05）。其次确定了MHC-I与Ca MkⅡ、v Glut2和GAD的共定位关系。最后q RTPCR和Western blot结果显示:相比Sham组,SNI组中MHC-I的m RNA水平和蛋白表达都增高（P<0.05）,同时和SNI+NC-LV组相比,SNI+β2m-LV组MHCI的m RNA水平和蛋白表达呈现下降趋势（P<0.05）;Ca MkⅡ、v Glut2的m RNA水平和蛋白表达的变化也如MHC-I一致;而在GAD67的结果中,SNI组相比Sham组的m RNA水平和蛋白表达降低（P<0.05）,而SNI+β2m-LV组和SNI+NCLV组相比m RNA水平和蛋白表达增高（P<0.05）。结论神经病理性疼痛小鼠脊髓背角MHC-I表达增高,且其表达水平会导致神经病理性疼痛小鼠机械痛阈值下降,表明MHC-I参与了神经病理性疼痛的调控。其机制可能是通过对Ca MkⅡ、v Glut2和GAD67的调控,增强神经元兴奋性而降低其抑制性,导致神经元兴奋性抑制性的失衡,从而加剧了疼痛刺激的传导。
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