无症状颈动脉狭窄（asymptomatic carotid stenosis,ACS）是指尚未发生短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack,TIA）、缺血性卒中或痴呆的颈动脉疾病。ACS是缺血性卒中及痴呆的独立危险因素。随着血管内介入和药物强化治疗的进步,ACS的年卒中风险已降到不足1%。ACS相关的认知损害神经基础,日渐成为亟待解决的问题。本论文首先回顾ACS作为独立危险因素如何影响认知功能谱,及其在脑形态、结构、功能、病损灶等成像上的发现;接着总结多模态MRI神经影像的理论、方法学及进展,包括形态结构、功能、灌注、损伤病灶、脑连接组及图论等。然后,围绕“重度无症状颈动脉狭窄（severe asymptomatic carotid stenosis,SACS）认知损害的脑影像改变”这一核心问题,应用多模态、多参数MRI刻画其认知损害的神经基础,最终旨在理解SACS认知损害的脑基础,为延缓和干预SACS相关的认知问题提供新的理论依据和观点。主要研究内容包括以下几部分:第一部分外侧颞叶灰质不对称性在脑白质高信号和语音记忆之间的调节作用研究目的:重度无症状颈动脉狭窄（severe asymptomatic carotid stenosis,SACS）是认知损害的独立危险因素,但其神经解剖基础尚不清楚。本研究旨在分析灰质萎缩不对称性及其作为潜在中介角色经由脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）影响SACS认知损害。方法:在本回顾性研究中,24例SACS（64.25±7.18岁）、24例人口统计学及血管风险因素合并症匹配的对照（67.16±6.10岁）、84例匹配的健康老年对照（57.92±4.94岁）及22例年轻成人（26.95±3.37岁）作为独立验证样本纳入研究。采集T1加权解剖像及T2加权3D-FLAIR图像,分别计算基于T1图像的体素水平灰质不对称性指数（asymmetry index,AI）和基于T2图像的WMH,使用回归模型序贯中介分析（量中介因素,模型6）建立WMH负荷-灰质体积（萎缩）及AI（不对称性）-神经认知量表之间的全路径模型。结果:在行为学上,SACS患者呈现显著的语音记忆受损（p＜0.005）和升高的WMH负荷（p＜0.005）。在脑形态解剖指标上,SACS患者呈现包括颞上回区域及体感运动皮层口面部区灰质显著向右偏移（团块校正p＜0.05）。当与年轻成人比较时,这些显著团块继续扩展到额下回三角区、小脑及更大范围的外侧颞叶区域（团块校正p＜0.05）。使用两中介因素的序贯中介分析识别出SACS患者外侧颞叶的灰质萎缩和偏侧化显著调节WMH负荷与语音记忆的关系。结论:SACS患者外侧颞叶呈现左侧为主的灰质丢失及右偏侧化的灰质模式,这种不平衡的萎缩模式显著介导WMH负荷和语音记忆之间的关系,提示可能是SACS甚至其它血管性认知损害的加速老化和认知损害基础。第二部分无症状颈动脉狭窄的脑皮层形态学研究目的:使用基于T1高分辨解剖像计算的皮层厚度、沟深、沟回化和皮层复杂度,探索SACS血流动力学慢性改变压力下的皮层几何形态的改变,从计算神经科学的角度理解SACS受累的解剖位点、易感及共变区域。方法:24例SACS（19男/5女,64.25±7.18岁）及24例血管风险因素合并症匹配的对照（19男/5女,67.16±6.10岁）纳入研究。使用T1高分辨解剖像,通过识别中央层面,球形配准和球面调和计算拓扑缺损,计算四种皮层形态指标——厚度、沟深、复杂度及沟回化,经过15 mm空间平滑后进入统计模型进行组间比较,使用非参数置换检验1000次置换、TFCE多重校正结果。结果:SACS患者皮层厚度显著变薄,包括双侧体感运动皮层,左侧的额下回、颞上回、楔前叶、梭状回及中央旁小叶,右侧的梭状回及额下回。SACS患者左侧脑沟深度显著变浅,包括颞上回、外侧顶叶、颞极、岛叶、梭状回及体感运动皮层。SACS患者沟回化显著增加的区域包括左侧外侧枕叶、颞上回、缘上回,右侧颞中回及颞上回;SACS患者皮层沟回化显著降低的区域包括左侧颞中回、额下回、颞上回、岛叶、外侧顶叶,右侧后扣带回及外侧眶额皮层。SACS患者皮层复杂度指数（分形维度）显著减低,主要包括左侧岛叶和缘上回以及右侧颞上回。结果经顶点水平p＜0.001、团块水平FWE p＜0.05多重校正。进一步的相关分析发现,SACS患者上述皮层指标的改变与语音记忆及脑白质高信号负荷显著相关,提示虽然“无症状”但是认知行为,特别是涉及到语音记忆,及皮层形态指标和脑白质完整性出现显著损害。结论:四种皮层形态指标的组间比较提示,SACS患者呈现左侧半球为主的损害模式,特别是围绕外侧裂周围的脑区,包括体感运动皮层、外侧颞叶、额下回及岛叶等涉及体感运动和语言功能的系统。这些发现为SACS认知损害提供了皮层形态解剖基础,也为缺血性卒中风险的易感解剖基础提供了证据参考。第三部分无症状颈动脉狭窄的半球间脑连接的结构和功能MRI研究目的:SACS是认知损害和缺血性卒中的独立危险因素,但颈动脉狭窄下游的脑损害连接基础尚不清楚。本研究旨在使用多模态MRI探索SACS患者半球间同伦连接及脑实质损伤灶的关联。方法:24例SACS（19男/5女,64.25±7.18岁）、24例血管风险因素合并症匹配的对照（19男/5女,67.16±6.10岁）及84例匹配的健康老年对照（39男/45女,57.92±4.94岁）作为独立验证样本纳入研究。使用静息态功能磁共振成像功能连接和弥散张量成像确定性纤维束跟踪分别计算半球间同伦功能连接和结构连接。同时分别计算基于动脉自旋标记的脑灌注、基于磁敏感加权成像的微出血灶量化和基于T2-FLAIR的脑白质高信号负荷。结果:SCAS患者外侧裂周围脑区呈现显著并且稳定（经独立样本数据及支持向量机分类验证）的半球间同伦功能连接减低（体素水平FDR校正,p＜0.05）。这些减低涉及到多个大尺度脑网络系统,包括体感运动、凸显、背侧注意及眶额边缘网络系统,并且能部分地由脑白质高信号体积解释。进一步与认知量表和Meta分析结果的相关分析提示半球间同伦功能连接与语音记忆、体感运动加工及其它简单认知功能相关。结论:SACS可能优先影响人脑功能等级的低级架构,而高级认知系统尤其是默认网络受到影响较少,但默认网络可能是进一步发展成血管性痴呆的标记物。因此,半球间同伦连接可作为一种无创手段跟踪颈动脉狭窄下游脑损害及进展演变。第四部分无症状颈动脉狭窄患者多模态MRI脑连接组学的度中心度改变研究目的:本研究旨在通过多模态MRI脑参数建立脑连接组,使用图论的方法计算SACS患者多模态脑网络节点度中心度（degree centrality,DC）的汇聚模式、网络效率、成本及枢纽节点的布局。方法:24例SACS（19男/5女,64.25±7.18岁）与24例血管风险因素合并症匹配的对照（19男/5女,67.16±6.10岁）纳入本研究。基于多模态MRI脑参数（包括静息态功能磁共振成像,弥散张量成像,脉冲动脉自旋标记,磁敏感成像及高分辨T1解剖像）构建大尺度脑连接组,计算节点度（nodal degree）及基于度值的中心度、枢纽、效率、网络弹性及布线成本。结果:SACS患者在多模态节点度的组间差异上（主要是减低）显示出显著的汇聚,主要分布在体感运动、后扣带回/后顶叶、丘脑及岛叶区域（p＜0.05,FDR校正）。进一步的多模态DC加权排序提示SACS患者网络枢纽布局发生改变,从联合皮层偏移到体感运动及单模态皮层,同时多个枢纽节点的度中心性也存在显著的组间差异。此外,SACS患者呈现基于静息态fMRI的功能网络效率增加但基于DTI的结构网络布线成本增加的适应不良改变（p＜0.05,FDR校正）。结论:这些结果提示SACS突出表现为网络枢纽病理和网络效率-布线成本之间的适应不良性改变,从多模态神经影像参数及网络角度促进对颈动脉狭窄认知损害和卒中易感性基础的理解。第五部分无症状颈动脉狭窄患者的默认网络连接完整性研究目的:默认网络连接减低是目前最具潜力的认知损害神经影像标记物。本研究旨在探索默认网络功能连接是否以及能在多大程度上区分SACS患者认知损害与血管性风险因素匹配的对照。方法:24例SACS（19男/5女,64.25±7.18岁）及24例血管风险因素合并症匹配的对照（19男/5女,67.16±6.10岁）纳入研究。使用8分钟静息态fMRI数据计算个体水平默认网络内部成对功能连接和体素水平功能连接密度,分析默认网络连接完整性的改变。结果:SACS患者默认网络内部成对功能连接呈现显著的减低,包括半球间额顶部分以及半球内海马旁回及后扣带回的连接减低,同时也包含长距离连接的减低（连接水平FDR校正,p＜0.05）。基于体素水平的功能连接密度发现SACS患者后扣带回/楔前叶的长距离功能连接受损（体素水平FDR校正,p＜0.05）。结论:这些结果提示SACS认知损害相关的突出问题是默认网络内部及其与全脑的长距离功能整合降低,这些减低可能是SACS及血管性认知严重受损的表现,但需要进一步研究探索它们在向血管性痴呆进展中的演变。第六部分基于静息态fMRI信号潜伏期的无症状颈动脉狭窄血流动力学改变研究目的:本研究旨在使用静息态BOLD信号时间序列估算SACS患者血流动力学的延迟。方法:24例SACS（19男/5女,64.25±7.18岁）及24例血管风险因素合并症匹配的对照（19男/5女,67.16±6.10岁）纳入研究。使用时间延迟分析（temporal lag analysis,TLA）计算体素水平全脑及灰质平均时间序列为靶信号的时间延迟图,分析SACS的时间延迟分布与组间差异,及其与认知和脑白质高信号负荷参数的关联。结果:SACS患者狭窄同侧半球外侧颞叶呈现平均2s的时间序列相位延迟、狭窄对侧半球对称脑区显示约2s的时间序列领先。这些患侧的时间序列延迟及半球间延迟偏侧化分数与认知行为参数、特别是语音记忆,以及脑白质高信号负荷显著相关。结论:SACS患者狭窄同侧大脑中动脉供应范围,特别是外侧颞叶存在显著的静息态BOLD信号时间序列滞后,这种滞后及滞后的半球间偏侧化反映认知损害谱及脑白质高信号负荷,也可能是静息态功能连接及大尺度网络连接异常的基础。基于静息态BOLD信号时间序列的潜伏期计算能相对ASL-CBF更敏感地揭示SACS患者异常的血流动力学,有望成为一种评估颈动脉狭窄脑血管储备力的临床工具。