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创新药物研发具有高投入、高风险和周期长的特点,当前面临着大量临床试验失败和上市新药数量下降等困境。为了提高新药研发的成功率、缩短新药研发周期和降低新药研发成本,我们初步探索将化学基因组学用于药物研发早期的活性评估。我们首先利用本实验室数据和网络公共数据构建了基于基因表达谱的化学基因组学数据库;然后根据Pearson相关系数和Spearman相关系数对PPAR激动剂活性评估结果的比较,选择Pearson相关系数作为将基因与药物联系起来的化学基因组学分析方法;最后利用化学基因组学方法对新合成的PPAR激动剂和HDAC抑制剂进行了活性评估,简要步骤如下:1.化学基因组学数据库的建立:首先我们用35个化合物处理HepG2和A549细胞,并用基因芯片检测药物处理HepG2和A549细胞后的基因表达谱;其次我们收集网络资源,共得到160多个化合物处理PC3、MCF7和HL60等细胞的500多组芯片数据。用这两部分数据建立化学基因组学数据库。2.化学基因组学数据分析方法的确立:根据PC3细胞系的化学基因组学数据,以PPAR激动剂罗格列酮作为参照药物,分别选择化学结构相关基因、功能相关基因和靶点相关基因作为signature,利用参数法Pearson相关系数和非参数法Spearman相关系数分别对PC3细胞系数据库中的化合物进行评估。结果表明:在药物活性评估方面,Pearson相关系数要优于Spearman相关系数。3.新合成PPAR激动剂的评估:根据HepG2细胞系的化学基因组学数据,分别以PPAR激动剂WY14643、罗格列酮和chiglitazar作为参照药物,选择化学结构相关基因作为signature,利用Pearson相关系数分别对PPARα、PPARγ和PPARα/γ活性进行评估。评估结果表明:CS38为一个偏重PPARγ活性的PPARγ/α双激动剂,而与CS38结构相似的化合物CS98表现出较强的PPARα活性;CS204和CS88化学结构相似,其中CS204表现出PPARγ/α双激动剂活性,而CS88没有明显的PPARγ和PPARα活性;CS207和CS307化学结构相似,其中CS307表现出PPARγ/α双激动剂活性,而CS207表现出较强的PPARγ活性。4.新合成HDAC抑制剂的评估:根据HepG2和A549细胞系的化学基因组学数据,以处理A549细胞系的HDAC抑制剂MS-275作为参照药物,选择化学结构相关基因作为signature,利用Pearson相关系数对化合物的HDAC抑制活性进行了评估。评估结果表明:新合成的CS55与MS-275具有相似的生物活性。总之,我们利用基于基因表达谱的预测化学基因组学方法,以PPAR激动剂和HDAC抑制剂为例,在离体条件下对它们的生物活性进行快速评估,从而建立基于化学基因组学的新药研发早期活性评估技术平台,为其它治疗作用的先导物优化和候选药物选择提供一定的借鉴意义。我们使用的化学基因组学方法能够将基因与药物联系起来,在细胞水平上对新药研发早期的活性进行评估,为临床前和临床试验提供指导,有效降低了新药研发的风险,有助于提高新药研发成功率。