环境酚类化合物被广泛应用于与人类生活环境息息相关的各种日常生活用品的生产、合成过程中。其中双酚A(BisphenolA,BPA)、双酚S(BisphenolS,BPS)和三氯生(Triclosan,TCS)是环境酚类最常见和使用的三种物质。双酚A作为一种常见的塑化剂已拥有超过50年的生产使用历史,双酚S是20世纪以来新兴的一种结构类似BPA的替代物,目前BPS和BPA共同被广泛使用,而TCS作为一种广谱抗菌剂其生产和使用历史也有40年之久。三种物质普遍存在于自然环境中的水体、食品、淤泥、土壤、灰尘中,使人群通过摄入、皮肤接触、吸入等方式处于直接长期暴露,对人群健康造成不可忽视的威胁。并且研究证明双酚类和TCS可通过胎盘屏障存在于羊水和脐血中,导致发育中的胎儿亦处于普遍暴露之中。双酚类和TCS均属于环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting chemicals,EDCs),研究表明双酚类和TCS暴露可干扰机体性激素及甲状腺激素稳态,从而可对机体的生长发育、生殖过程、神经系统等多方面造成危害。根据英国科学家Baker提出的疾病发育起源假说,胚胎期是胎儿各个器官系统的发育关键期,也是对环境暴露因素尤其敏感的时期,生命早期的不良环境因素暴露可造成胎儿发生适应性变化,从而引起多器官系统结构、功能的变化,最终导致生命早期出现宫内生长受限、不良出生结局、流产死胎等健康危害,以及童年期生长发育迟缓、智力行为异常、哮喘等疾病和成年期的心血管疾病、代谢综合症等危害。简而言之,胚胎期环境不良因素暴露与个体成长发育过程中的健康状况密切相关。因此,作为内分泌干扰物的双酚类和TCS在孕期接触暴露会对孕期和新生儿产生何种影响,尤其值得关注和研究。而目前关于孕期BPA暴露与出生结局的流行病学研究得出的结论并不一致,并且对于BPA暴露引起的健康效应是否存在性别差异的研究不够深入;而关于BPS和TCS的孕期暴露与出生结局之间关联性的流行病学研究则处于起步阶段,对BPS的研究还未见报道,TCS的研究文献较缺乏,因此不能对孕期双酚类和TCS暴露和孕期生长发育、出生结局间的关联性得出结论和合理解释。基于上述原因,本研究依托于“健康宝贝队列”(The Healthy Baby Cohort,HBC)一一项前瞻性的大型出生队列,选取武汉市队列中母亲-婴儿为研究对象,利用高效快速的尿液中BPA、BPS、TCS检测方法,分别对孕期尿液中三种环境内分泌干扰物与出生结局之间的关系进行了研究。第一部分、孕期尿双酚A水平与低出生体重风险的病例对照研究目的:研究孕期母亲尿液中双酚A水平与新生儿低出生体重(Low birth weight,LBW)发生风险之间是否存在关联。方法:依托于大型的健康宝贝队列,我们从2012年-2014年期间在武汉市妇女儿童医疗保健中心参与此出生队列的人群中,回顾性选择了 452例母婴作为研究对象,其中包括113例LBW和按照婴儿性别和母亲分娩时年龄以1:3比例进行匹配的339例正常出生体重婴儿。收集孕妇孕晚期在医院待产时提供的尿液,并使用超高效液相色谱-串联质谱仪(Ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)对尿液中双酚A进行检测,孕妇基本社会人口学信息和出生结局相关信息从调查问卷和病例系统中获得。使用条件logistic回归模型进行统计分析以研究尿液双酚A水平与低出生体重风险的关系,并在模型中校正了混杂因素。结果:在低出生体重病例的孕妇尿液中,双酚A浓度显著高于对照组中孕妇尿液水平(中位值为:4.70 vs.2.25 μg/L,P<0.05)。孕妇尿液双酚A水平越高,其分娩的婴儿是低出生体重的风险越大,与孕妇尿双酚A水平最低组相比,尿双酚A水平在三等分组中间浓度组中的孕妇,其分娩低出生体重婴儿的优势比(Odds ratio,OR)(95%置信区间(Confidenceinterval,CI))值为 3.13(95%CI:1.21,8.08),尿双酚 A 水平最高组中,OR为2.49(95%CI:0.98,6.36)。在进行男女婴分层分析后,孕妇尿双酚A水平与低出生体重的显著关联仅在女婴中发现,而男婴中没有观察到,男女婴之间存在显著异质性(Phetero = 0.03)。结论:本研究是首次对中国内地孕妇尿液双酚A水平与低出生体重间关系进行探讨的病例对照研究,并发现孕期尿液双酚A水平与低出生体重之间存在显著关系,研究结果提示,孕期双酚A暴露可能是低出生体重新生儿的危险因素之一,尤其是低出生体重女婴。第二部分、孕期尿双酚A、双酚S水平与新生儿出生结局的关联研究目的:探讨孕期尿液双酚A和双酚S水平对新生儿出生结局(出生体重、出生身长、孕龄、早产、晚期足月产、低出生体重、小于胎龄儿风险)的影响。方法:本研究人群是从2014年在武汉市妇幼参与“健康宝贝队列”的孕妇中选取的,共选择了 985名研究对象。孕妇入院待产时的尿液双酚A和双酚S水平使用UPLC-MS/MS检测,尿比重由手持式便携尿比重折射仪检测。在校正可能潜在混杂变量后,分别使用线性回归模型和logistic回归模型对孕期尿双酚A和双酚S与出生结局间关系进行研究。结果:双酚A和双酚S的检出率都在90%以上,尿比重校正双酚A的几何均值(Geometricmean,GM)为2.09μg/L,尿比重校正双酚S的GM为0.17μg/L。在校正可能混杂因素后,孕妇尿比重校正双酚A每增加一个自然对数转换单位,新生儿的分娩时孕龄缩短 0.65 天(95%CI:-0.97,-0.34),发生早产的 OR 为 1.58(95%CI:1.28,1.95)。而与双酚A结果相反,在女婴中,孕妇尿比重校正双酚S每增加一个自然对数转换单位,新生儿的分娩时孕龄则延长1.06天(95%CI:0.50,1.61),发生晚期足月产的风险OR为1.29(95%CI:1.00,1.67)。并且在敏感性分析中,将孕妇尿液双酚A和双酚S放在同一个分析模型,发现两者的结果基本没有变化。双酚A和双酚S与其他出生结局之间的关联性不显著。结论:本研究首次报道了孕妇尿液中双酚S水平及其与新生儿出生结局的关系。研究结果发现孕期尿双酚A与分娩时孕龄缩短和发生早产的风险显著正相关,而孕期尿双酚S与女婴的分娩时孕龄延长和发生晚期足月产风险正相关。该发现提示双酚S对胎儿和婴幼儿生长发育有不良影响,可能会干扰女婴的妊娠长度。研究结果需要更多其他研究验证。第三部分、孕期尿三氯生水平与新生儿出生结局的关联研究目的:旨在研究我国孕妇尿液中三氯生水平,填补我国孕妇三氯生暴露水平数据的空缺,并探讨孕期尿液三氯生水平对新生儿出生结局的影响。方法:此部分研究人群选择同第二部分,从14年参与武汉市HBC的孕妇中选择了 1006名孕妇。孕妇入院待产时提供尿液样本,出生结局从医院病例获得。多元线性回归模型用于分析孕妇尿液三氯生水平与出生体重、出生身长和分娩时孕龄的关系,logistic回归模型用于分析孕妇尿液三氯生水平与二元出生结局如早产、晚期足月产、低出生体重、小于胎龄儿间关系。结果:孕妇尿液三氯生中位值和GM分别为0.60,0.73 μg/L。与其他国家和地区的孕妇人群相比,本地孕妇的尿液三氯生浓度处于相对较低水平。在校正了协变量后,研究没有发现孕妇尿液三氯生水平与出生体重(β=-6.41,95%CI:-18.92,6.10)和出生身长((3 = 0.00,95%CI:-0.05,0.05)间的显著关系。而尿比重校正三氯生一个自然对数转换浓度增加,与总新生儿的分娩时孕龄正相关(β = 0.28,95%CI:0.00,0.57,P= 0.05),但此关联在男女婴性别分层分析后未达到统计学显著性水平。孕妇尿液中三氯生水平与早产、晚期足月产、低出生体重和小于胎龄儿没有显著关系(所有P>0.10)。结论:本次研究第一次报道了我国孕妇尿液三氯生水平,并发现与其他国家地区相比,中国孕妇尿三氯生浓度处于相对较低的水平。而在目前的暴露水平下,本研究没有发现尿三氯生水平与出生结局之间的显著关联。但鉴于三氯生具有类激素内分泌干扰作用,今后关注三氯生围产期暴露与更多其他健康方面影响作用的长期大样本量队列研究仍需要进行。