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研究背景妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)是一组来源于胎盘滋养细胞的恶性疾病,包括侵袭性葡萄胎(invasion mole,IM)、绒毛膜癌(choriocarcinoma,CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor,PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastictumor,ETT)[1]。GTN可继发于葡萄胎、流产、异位妊娠及足月产等,其中约60%来源于葡萄胎[2]。虽然目前对于葡萄胎的发病机制尚不清楚,但葡萄胎的发生与遗传、环境及免疫等因素有关。IL-1β是细胞因子IL-1家族的一员,又称淋巴细胞激活因子,主要由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、腺上皮以及子宫内膜基质细胞产生的多效的促炎细胞因子[3],这种细胞因子是炎症反应的重要介质,并参与各种细胞活动,包括细胞增殖,分化和凋亡。在妊娠过程中,胚胎的生长发育与胎盘滋养细胞及母体子宫蜕膜免疫细胞产生的细胞因子的功能有关。滋养细胞和母体的免疫细胞之间的相互关系与妊娠的最终结局密切相关。多项研究显示,IL-1β在排卵、滋养细胞生长、胚胎植入以及对胚胎有害物质的清除方面均起到重要的作用[4.5],胚胎的正常生长和发育有赖于母体正常的免疫功能。近年来通过对家族复发性葡萄胎的研究发现,NLRP7基因为复发性葡萄胎患者的相关基因。有研究显示,一些具有NLRP7基因突变的患者存在IL-1 β的分泌异常,突变的NLRP7基因通过对IL-1β分泌的抑制来诱导葡萄胎的发生,即通过对炎症通路的调节导致疾病的发生。而葡萄胎来源的妊娠滋养细胞肿瘤是否与这一机制有关尚不确定。目前,化疗是GTN最主要的治疗方法。即使出现广泛转移,通过化疗,GTN依然可以达到较高的治愈率[6]。葡萄胎清宫后血清人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)水平的连续监测对检测GTN的进展及化疗时机的选择至关重要,HCG水平不仅能反应疾病的病程,连续检测时若出现HCG水平持续升高或长期处于平台期,则提示治疗的必要性[7]。大多数GTN患者血清β-HCG处于较高水平,而近年来,我们发现越来越多的低水平HCG的GTN患者,但具体机制及临床特点尚不清楚。由于不同水平HCG患者在临床分期、治疗方案、预后等各方面均有不同,且与低水平HCG患者相比,高水平患者的肿瘤负荷高,不易被清除,因此本研究将所有病人按照HCG水平的高低分成两组进行比较,探讨不同水平HCG的GTN患者在临床特点及治疗方面是否具有差异性。同时通过对IL-1β分泌水平的检测比较两组患者的免疫应答能力是否存在异常与差异。通过对上述疑问的研究,将有利于进一步了解滋养细胞疾病的发病机制,同时为妊娠滋养细胞肿瘤的诊断与治疗提供参考依据。研究目的通过对妊娠滋养细胞肿瘤患者的细胞因子IL-1 β表达水平的检测以及临床资料的回顾性分析,初步探讨不同水平HCG的妊娠滋养细胞肿瘤患者在IL-1 β的表达上是否存在异常与差异以及在临床特点、诊断、治疗等方面的相关影响因素。材料与方法收集2013年7月-2015年7月期间的56例妊娠滋养细胞肿瘤患者的临床资料(不包含初诊在外院和复发性GTN患者),其中南京医科大学附属杭州市第一人民医院8例,浙江大学附属第一医院48例。根据入院时血清HCG值分组进行临床分析。选取10例实验组,10例对照组。其中实验组:低水平组5例,高水平组5例,均在化疗前抽血且先期妊娠为葡萄胎,通过基因测序排除变异且均不合并有自身免疫性疾病等。对照组:10例正常妇女,生育结局良好并且无不良生育史,均不合并有自身免疫性疾病等。收集两组患者外周血分离淋巴细胞,分别予以LPS刺激,收集上清液通过酶联免疫吸附实验检测IL-1β前后表达水平的差异。结果1.IL-1β的表达水平低水平组在加入LPS之前的IL-1 β表达水平为359.23pg/ml,加入LPS刺激后表达水平为1209.67 pg/ml;高水平组在加入LPS之前的IL-1 β表达水平为18.40 pg/ml,加入LPS刺激后表达水平为1155.10pg/ml;对照组在加入LPS之前的IL-1β表达水平为30.02 pg/ml,加入LPS刺激后表达水平为1158.39 pg/ml。通过组内比较发现,三组患者在接受LPS刺激后,IL-β的表达水平均显著增高,差异具有统计学意义(P<0.01)。通过组间比较发现,在加入LPS之前,低水平组、高水平组及对照组的IL-1β浓度分别为:359.23pg/ml,18.40 pg/ml,30.02 pg/ml,三组之间两两比较,均无统计学差异(P>0.05);而在加入LPS进行刺激后,IL-1β的水平均有明显增高,三组的浓度分别为 1209.67 pg/ml,1155.10pg/ml,1158.39pg/ml,经过比较发现各组之间的差异亦无统计学意义(P>0.05)。2.临床特征低水平组年龄23-55岁,平均年龄31.7岁,其中85.19%的患者<40岁,高水平组年龄18-53岁,平均年龄33岁,其中75.86%的患者<40岁者。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者在末次妊娠结局、葡萄胎病理方面差异均无统计学意义(P>0.05)不同水平HCG的GTN患者距末次妊娠时间差异有统计学意义(P<0.05)。低水平组患者出现阴道流血症状的概率明显高于高水平组,差异有统计学意义(P<0.05)。不同水平HCG的GTN患者临床分期的分布差异有统计学意义(P<0.05),预后评分差异无统计学意义(P>0.05)。高水平组患者肺转移率明显高于低水平组,差异有统计学意义(P<0.05)。不同HCG水平的两组患者接受化疗时耐药发生率的差异无统计学意义(P>0.05),然而高水平组患者平均疗程长于低水平组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1.葡萄胎来源的妊娠滋养细胞肿瘤的发病与IL-1 β的表达水平高低并无明显相关性。葡萄胎来源的妊娠滋养细胞患者在受到外来有害物质的刺激时,机体的免疫应答能力并未降低。2.不同水平HCG妊娠滋养细胞患者在发病时间、临床表现、临床分期、肺转移及化疗疗程方面均有显著差异,因此血清HCG是诊断妊娠滋养细胞肿瘤及监测病情发展的重要指标,重视HCG的随访有利于疾病的早期诊断与治疗。根据FIGO分期及预后评分对GTN患者进行评估,选择适宜的化疗方案,合理化疗,重视手术的综合治疗,可提高患者的治愈率。