【摘 要】
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细胞内氧化还原稳态对维持细胞的存活至关重要。细胞内抗氧化剂含量的降低或者活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的增加,或两者同时都会破坏细胞内氧化还原平衡稳态,从而放大细胞内氧化应激。因此,同时降低细胞内抗氧化剂含量和增加ROS生成是放大细胞内氧化应激并触发癌细胞死亡的有效方法。随着纳米技术的发展,纳米载体因其低毒性、高稳定性、可以递送药物等优点,在抗癌治疗领域受到了广泛
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细胞内氧化还原稳态对维持细胞的存活至关重要。细胞内抗氧化剂含量的降低或者活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的增加,或两者同时都会破坏细胞内氧化还原平衡稳态,从而放大细胞内氧化应激。因此,同时降低细胞内抗氧化剂含量和增加ROS生成是放大细胞内氧化应激并触发癌细胞死亡的有效方法。随着纳米技术的发展,纳米载体因其低毒性、高稳定性、可以递送药物等优点,在抗癌治疗领域受到了广泛关注。由于肿瘤微环境与正常微环境存在着显著差异,肿瘤微环境响应型纳米载体被设计和合成用于特异性地响应肿瘤微环境的内源性刺激进而实现药物的控制释放,选择性地诱导癌细胞的死亡。基于此,本课题设计了一个肿瘤微环境响应型纳米载体,利用缺氧敏感的2-硝基咪唑(2-nitroimidazole,2-NI)作为有机配体与锌离子配位形成了缺氧敏感的纳米载体ZIF-65,并包载抗癌药物索拉非尼(Sorafenib,SRF),使用由表没食子茶素没食子酸酯(Epigallocatechin gallate,EGCG)和三价铁离子(Fe3+)配位形成的亲水涂层EGCG-Fe(EF)修饰载体表面,进而形成肿瘤微环境响应型纳米载体SRF@ZIF-65@EF。当SRF@ZIF-65@EF纳米载体进入低p H,低氧,高浓度的三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)和过表达的过氧化氢(H2O2)的肿瘤微环境后,可被降解并释放2-NI、Fe3+、EGCG和SRF。EGCG可以将释放的Fe3+还原为二价铁离子(Fe2+),从而实现Fe2+循环供应。Fe2+可通过芬顿反应催化细胞内H2O2的分解进而生成更高毒性的羟基自由基(·OH)。2-硝基咪唑引起的缺氧还原可导致细胞内谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的消耗。此外,释放的SRF作为GSH合成抑制剂也可以降低细胞内GSH含量。细胞内大量的GSH消耗放大了细胞内氧化应激,进而促进生成的·OH累积。因此,构建的肿瘤微环境响应性纳米载体SRF@ZIF-65@EF通过促进GSH消耗和增加ROS的产生进而促进ROS的累积,破坏细胞内的氧化平衡进而诱导癌细胞的死亡,为实现肿瘤微环境特异性的ROS累积提供了新的思路和见解。
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