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[研究背景及目的]近年来研究发现,在肿瘤免疫微环境中,PD-1/PD-L1通路是重要的免疫检查点通路之一。程序性死亡受体1(Programmed death 1,PD-1)能够被诱导性表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞和NKT细胞的表面;程序性死亡配体1(Programmed death-ligand 1,PD-L1)为 PD-1 的配体之一,与 PD-1 结合后激活抑制信号,加速效应性T淋巴细胞的凋亡。研究发现,在实体肿瘤细胞中PD-L1的表达升高,通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T淋巴细胞的作用,逃避T淋巴细胞免疫监视功能,介导肿瘤的免疫逃逸机制。但目前国内外对于PD1/PD-L1在儿童急性淋巴细胞白血病中的表达研究罕见。本课题拟通过研究PD-1/PD-L1在儿童急性淋巴白血病治疗前后的表达差异,探讨PD-1/PD-L1信号通路在儿童急性淋巴细胞白血病中的作用机制,以及PD-1、PD-L1作为急性淋巴白血病潜在治疗靶点的可行性,为急性淋巴白血病的诊断和治疗提供新思路。[材料与方法]采集郑州大学第一附属医院2018年9月～2019年7月1～14岁新诊断的急性淋巴细胞白血病患儿治疗前、诱导治疗第33天、早期强化治疗后的骨髓标本,并收集同时期同年龄段的非血液系统恶性疾病患儿的骨髓标本作为对照组,通过流式细胞术检测治疗前后骨髓单个核细胞PD-1、PD-L1的表达。同时收集患者的临床病例资料,包括性别、年龄、临床表现、实验室检查结果、骨髓细胞学形态(morphology,M)、细胞免疫学(immunology,I)、细胞遗传学(cytogenetics,C)和分子生物学(molecularbiology,M)即MICM分型结果、治疗方案、治疗效果等,初步探索PD-1/PD-L1的表达与ALL发生发展的相关性。[结果]1、本组研究共纳入47例患儿,患儿中位年龄为5(3,7)岁,其中男性28(59.57%)例,女性19(40.43%)例。主要临床表现为:发热26(55.32%)例、皮肤粘膜出血9(19.15%)例、贫血8(17.02%)例、肢体疼痛6(12.77%)例、恶心纳差2(4.26%)例。伴有淋巴结肿大者共23(48.94%)例,伴有肝脾肿大者共24(51.06%)例。脑脊液检查中枢神经系统白血病1(2.13%)例;无睾丸白血病患儿。2、PD-1、PD-L1在本组ALL患儿中均有表达,但在各治疗阶段PD-1与PD-L1的表达均无相关性(P>0.05)。3、对比初治ALL患儿与对照组患儿骨髓单个核细胞中PD-1、PD-L1的表达,结果表明,PD-1在对照组患儿骨髓单个核细胞中的表达为21.78%(13.89%,23.96%),在初治ALL患儿骨髓单个核细胞中的表达为24.74%(15.88%,36.10%),二者的差异无统计学意义(Z=-1.049,P=0.166>0.05)。PD-L1 在对照组患儿骨髓单个核细胞中的表达为0.38%(0.29%,0.58%),在初治ALL患儿骨髓单个核细胞中的表达为0.63%(0.19%,1.21%),二者的差异有统计学意义(Z=-2.041,P=0.040<0.05),并且PD-L1在初治ALL患儿骨髓单个核细胞中的表达高于对照组。4、本研究发现初治ALL患儿骨髓单个核细胞中PD-1蛋白的表达与确诊年龄、性别、确诊时外周血白细胞计数、血红蛋白量、血小板计数、中性粒细胞计数、免疫分型均无相关性;PD-L1的表达仅与白血病免疫分型有相关性(P<0.05),其在T-ALL组中的表达高于其在B-ALL组中的表达。5、通过广义估计方程建模分析可知,治疗前与早期强化治疗后PD-1的表达相比,B=2.265>0且P=0.064>0.05;诱导治疗后与早期强化治疗后PD-1的表达相比,B=-0.765<0且P=0.543>0.05;可知不同治疗阶段不能显著影响PD-1的表达。低危组与高危组中PD-1的表达相比,B=-2.62<0且P=0.727>0.05;中危组与高危组中PD-1的表达相比,B=5.207>0且P=0.495;可知不同危险度分级不能显著影响PD-1的表达。6、通过广义估计方程建模分析可知,治疗前与早期强化治疗后PD-L1的表达相比,B=1.293>0且P=0.028<0.05;诱导治疗后与早期强化治疗后PD-L1的表达相比,B=0.036>0且P=0.015<0.05;可知,不同治疗阶段能显著影响PD-L1的表达,且PD-L1的表达在治疗前、诱导治疗后及早期强化治疗后阶段逐渐降低。低危组与高危组PD-L1的表达相比,B=-3.912<0且P=0.011<0.05;中危组与高危组PD-L1的表达相比,B=-3.595<0且P=0.02<0.05;可知,各危险度分级能显著影响PD-L1的表达,且PD-L1的表达:PD-L1(低危组)
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