对苯二甲酸（terephthalic acid，TPA）是目前世界上生产和使用最为广泛的化学物质之一，主要用于合成纤维、树脂和胶片等。随着其需求量的日益增多，生产规模不断扩大，TPA职业接触人群的数量骤增。虽然TPA属非遗传毒性化合物，但慢性毒性试验表明TPA可诱发大鼠膀胱结石的形成、膀胱上皮增生乃至膀胱癌。然而，TPA能否促进大鼠膀胱癌的发生，以及长期机械刺激促进或诱导大鼠膀胱癌的分子机制尚不清楚。本研究通过两阶段致癌和中期诱癌试验，初步探讨了TPA促进和诱导大鼠膀胱癌发生的分子机制。 第一部分 对苯二甲酸促进大鼠膀胱癌发生的分子机制 目的：通过建立两阶段大鼠膀胱癌模型，探讨对苯二甲酸（terephthalic acid，TPA）的促癌活性及促进膀胱癌发生的分子机制。 方法：190只6周龄雄性Wistar大鼠随机分为10组。1-5组和6-10组大鼠每周两次分别腹腔注射甲基亚硝基脲（MNU）和冰柠檬酸盐缓冲液（pH=6.0），持续4周。在随后的22周，大鼠分别饲以含5％TPA（2，7组）、5％TPA+4％NaHCO₃（3，8组）、1％TPA（4，9组）和0％TPA（5，10组）的饲料。第1和6组大鼠在第4周末被处死，其它各组（2-5组和7-10组）存活大鼠在第26周末被处死。免疫组织化学检查了G1细胞周期检查点的主要细胞周期调节蛋白，包括p16^INK4a、周期素依赖性蛋白激酶4（Cdk4）、细胞周期蛋白D1（cyclin D1）和成视网膜细胞瘤蛋白（pRb）在大鼠膀胱癌发生的各