[背景]具有妊娠期糖尿病(GDM)病史的女性产后2型糖尿病(T2DM)的发病风险显著升高。因此,具有GDM病史的女性成为T2DM防控的重要人群。近年来,国内外研发了超过40个T2DM的发病风险预测模型,但这些风险预测模型基本都是在一般人群中构建的,到目前为止,还没有在具有GDM病史的女性中,预测其产后T2DM发病风险的预测模型。除环境因素外,T2DM发病与个体遗传易感性同样密切相关。目前已有将近20 个全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)共发现70余个与T2DM相关的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)。但是,从更好的卫生经济价值考虑,不是所有GWAS发现的T2DM相关的SNP均有必要用于构建遗传风险评分(GRS)。因此,如何筛选出可用于T2DM危险分层的真正有价值的目标SNP,用于构建GRS、定义高危人群,并进一步用于人群筛查或干预,成为后GWAS时代重要的研究内容之一。大量证据证实生活方式干预是最重要、最有效的T2DM预防方法。针对具有GDM病史的女性实施生活方式干预的证据,受到当前的试验研究数量少、样本量小和方法学质量变异较大的限制,需要更多的随机对照试验评价生活方式干预对具有GDM病史的女性及其子代的影响,尤其是长期影响。遗传因素不仅在T2DM的发病过程中起着很大的作用,不同遗传风险的高危人群在接受同样干预措施时,其效果也可能存在着不同。当前尚没有相关研究评价在T2DM高危人群如有GDM病史的女性中,不同遗传风险的人群接受生活方式干预预防T2DM的效果是否存在不同。前期工作基础:“生活方式对中国妊娠期糖尿病孕妇产后2型糖尿病发生的干预研究”是一项随机对照试验,该研究于产后召回曾患有GDM的女性进行产后调查,共1263人,包括T2DM 83人。将1180名非T2DM的女性随机分配到生活方式干预组和常规管理组(分别为586人和594人),评价产后生活方式干预是否能够降低具有GDM病史的女性产后T2DM的发生率。[目的]1.构建具有GDM病史的女性产后T2DM发病风险的传统因素预测模型;2.筛选出可用于有GDM病史女性产后T2DM预测的目标SNP;3.构建具有GDM病史的女性产后T2DM发病风险的综合预测模型;4.评价生活方式干预的1年度效果;5.评价生活方式干预对不同危险分层的具有GDM病史女性的干预效果。[方法]1.基于产后调查,通过问卷调查和病案查阅回顾性收集1263名具有GDM病史的女性(1180名非T2DM和83名T2DM)的孕前和孕期可能与T2DM发病相关的传统危险因素,采用Cox 比例风险回归模型评价传统危险因素与产后T2DM之间的关联[风险比(HRs)和95%置信区间(95%CIs)]。根据回归系数取整数风险评分,并以诺曼图形式表示,构建具有GDM病史的女性产后T2DM发病风险的传统因素预测模型。采用AUC评价诺曼图的准确性。2.根据产后调查时收集的血样,检测GWAS发现的与T2DM有关的40个SNP,共1240人(80名T2DM和1160名非T2DM)完成了检测。基于单个SNP的遗传风险解释比例,联合采用受试者工作曲线(ROC)下面积(AUC)、整合区分指数(IDI),及净再分类优化指数(NRI),进行候选SNP筛选。采用简单相加遗传风险评分法计算GRS,以GRS中位数为界值,将人群分为较高、较低遗传风险人群。3.在传统预测模型的基础上,增加遗传风险的影响,采用Cox 比例风险回归模型评价各危险因素与产后T2DM之间的关联(HRs和95%CIs)。4.基于随机对照试验,采用遵循研究方案分析(Per-Protocol,PP)和意向性分析(Intention to treat,ITT)比较干预组和对照组女性体型的变化情况。同时比较干预组和对照组生活方式达标率、血液指标的变化情况。5.根据1 1个SNP构建的遗传风险,将人群分为高遗传风险人群及低遗传风险人群,对随机对照干预试验的结果进行再分析,评价生活方式干预对不同危险分层的具有GDM病史女性的干预效果。[研究结果]1.可用来预测产后T2DM发病风险的因素包括:糖尿病家族史(HR:1.93,95%CI:1.24-3.01),妊娠高血压病史(HR:3.11,95%CI:1.86-5.21),孕前身体质量指数(BMI)[BMI<24,24-28,和≥28kg/m2 的 HR 和 95%CI:1.00,1.91(1.15-3.18)和 3.36(1.87-6.01)],和孕 26-30 周时 OGTT 2 小时血糖[7.8-<8.5,8.5-<11.1,≥11.1 mmol/L 的 HR:1.00,2.72(1.36-5.43)和 8.32(3.98-17.38)]。各危险因素与产后2年和3年的T2DM发病风险的关联强度,与主结果相似。采用AUC评价诺曼图的整体、产后2年和3年的预测准确性分别为82.8%(95%CI:78.1-87.5%)、85.9%(95%CI:79.7-92.1%)和 83.2%(95%CI:77.9-88.6%)。2.以遗传风险解释比例最大的SNP(rs10906115)为基础,依次纳入其他的SNP,共发现1个SNP可显著改善AUC(P=0.019),8个SNP可显著改善IDI(P<0.05),8个SNP可显著改善NRI(P<0.05)。综合所有GWAS发现的SNP位点对 AUC、IDI 及 NRI 的改善情况,共有 1 1 个 SNP(rs10906115,rs2779116,rs7034200,rs7041847,rs780094,rs5015480,rs11212617,rs831571,rs7944584,rs6815464,rs35767)可用于预测具有GDM病史女性的产后T2DM的发生风险;这11个SNP累计解释5.5%的T2DM发生风险。根据筛选出来的11个SNP构建的GRS均数为9.83±2.5分。以GRS中位数为界值,将人群分为高遗传风险人群及低遗传风险人群。3.在传统因素预测模型基础上纳入遗传风险分层后,各传统危险因素与产后T2DM的整体、产后2年和3年发病风险的关联强度与传统因素预测模型的结果相似,而遗传风险分层与产后T2DM风险无显著性关联。但是,相对于低遗传风险分层人群,高遗传风险分层人群的产后3年的T2DM风险出现增高趋势(HR:1.28,95%CI:0.66-2.50)。4.参与随机对照干预试验的1180人(干预组586人,对照组594人),经过1年的生活方式干预后,共930人(78.8%,干预组460人,对照组470人)完成了随访。干预组女性的生活方式达标率有高于对照组的趋势;干预组女性相对于对照组,其体型变化更加明显,包括体重变化(-0.82 kg vs.-0.09 kg,P=0.001)、体重变化百分比(-1.12%vs.-0.03%,P=0.002)、BMI 变化(-0.32 kg/m2 vs.0.04kg/m2,P=0.001)、腰围变化(-1.76 cm vs.-0.73 cm,P=0.003)、体脂率变化(-0.50%vs.0.05%,P=0.001),而这种差异在BMI≥24kg/m2人群中更加明显。对于血液指标,干预组与对照组空腹胰岛素变化(-0.10 mmol/Lvs.0.66 mmol/L,P=0.011)和 HOMA_IR变化(-0.02 vs.0.14,P=0.035)的差异有统计学意义。5.经过一年的生活方式干预后,低遗传风险组女性的膳食纤维摄入显著增高,而高遗传风险组女性的业余健身运动显著增加。通过改变生活方式,在低遗传风险组,干预组相对于对照组,其体型变化的差异无统计学意义,但2小时血糖改变(-0.2±1.4mmol/L vs.0.3±1.8mmol/L,P=0.014)和胆固醇变化(0.0±0.6 mmol/L vs.0.2±0.6 mmol/L,P=0.016)均有显著改善,血糖异常率(23.2%vs.36.7%,P=0.012)也显著降低;在高遗传风险组,干预组相对于对照组,其体型变化的差异有统计学意义,包括体重变化(-0.9±3.5 kgvs.0.0±3.2 kg,P=0.008)、体重变化百分比(-1.3±5.4%vs.0.3±4.9%,P=0.004)、BMI 变化(-0.3±1.4 kg/m2 vs.0.0±1.2 kg/m2,P=0.009)、腰围变化(-1.9±5.1 cm vs.-0.6±5.2 cm,P=0.020)、体脂率变化(-0.6±2.6%vs.0.1±2.2%,P=0.005),其空腹胰岛素改变也显著优于对照组(-0.2±4.5mmol/L vs.0.8±5.0mmol/L,P=0.038)。[结论]1.构建了具有GDM病史的女性产后T2DM发病风险的预测模型,并采用诺曼图来表示,能够有效且简单的识别出具有GDM病史的女性产后T2DM的风险。2.筛选出了 11个GWAS发现的SNP,可用于预测具有GDM病史的女性产后可能发生为T2DM的高危人群。3.尽管将遗传风险纳入模型后,遗传风险评估与产后T2DM整体风险、2年风险、3年风险均无显著性关联,但结果可能提示,随着产后时间的增长,遗传风险对于具有GDM病史的女性产后T2DM的影响可能会逐渐显现。4.自产后1-5年开始的一年生活方式干预使得具有GDM病史的女性体重明显减轻、腰围和体内脂肪也显著降低,同时,代谢相关指标也开始发生了变化。这些效果可能得益于健康生活方式的建立,包括膳食和运动两方面。研究表明,分娩后不久即开始的生活方式干预对具有GDM病史的女性是有效的。5.自产后1-5年开始的一年生活方式干预在低、高遗传风险组中均有效,包括生活方式改变和血液指标变化;而在减重方面,干预在高遗传风险组中效果更为明显。