【摘 要】
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人类的生长发育等一切性状受基因和环境共同影响,其中基因广泛参与生命过程中各项生理机能的调控,对生物性状起决定性作用。甲基化作为一种常见的基因表观遗传修饰在许多生物过程与许多重大疾病的发生发展密切相关,DNA-N6甲基腺嘌呤(6-m A)表观遗传修饰是重要的表观遗传修饰标记之一。异常的6-m A位点会影响基因表达,从而引发多种重大疾病,因此预测6-m A位点对理解治病机理和治疗疾病有重要意义。基于此
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人类的生长发育等一切性状受基因和环境共同影响,其中基因广泛参与生命过程中各项生理机能的调控,对生物性状起决定性作用。甲基化作为一种常见的基因表观遗传修饰在许多生物过程与许多重大疾病的发生发展密切相关,DNA-N6甲基腺嘌呤(6-m A)表观遗传修饰是重要的表观遗传修饰标记之一。异常的6-m A位点会影响基因表达,从而引发多种重大疾病,因此预测6-m A位点对理解治病机理和治疗疾病有重要意义。基于此,本文对深度学习模型在6-m A甲基化位点预测上的应用进行了研究,主要内容包括:(1)研究由4种碱基组成的基因序列的高维数值化表示方法,研究基于高维数据的空间特征及时序特征,形成适用于长度为41bp并由A、T、C、G四种碱基组成的基因的基因表达的编码方式;结合K-mer的编码方式,增加了原始基因序列的特征提取数量及种类(由41x1的序列编码为40x16的矩阵),建立了独特的序列编码方法。(2)明确了挖掘基因序列上高纬度时序特征分析的目标,研究深度学习模型各层的功能以及用途,分析LSTM对高维数据的处理特点,合理设计模型中每一层的衔接,用实验测试不同的初始化函数以及不同的优化器函数对模型预测准确率的影响,改进LSTM功能层设计,优化模型在基因序列数据集上的性能。建立适合完成挖掘长序列上位点信息任务的模型。(3)在复合编码LSTM模型的基础上,融入迁移学习的设计思想,对模型跨物种预测进行优化。设计多跨物种预测6m A位点的LSTM迁移学习模型,利用迁移学习解决某物种的6m A位点样本量不足的情况下的位点预测问题。(4)研究评估模型性能的指标系数,建立模型输出与性能指标相对应的评估策略,建立在相同数据集下多种模型输出结果对照组实验,从模型准确率、灵敏度、特效度、综合评价指标以及模型泛化能力等多方面,评判模型处理6m A长序列位点预测能力,再通过创建含有潜在甲基化位点可能的数据集并输入模型进行预测,将结果与多种在线6m A预测工具进行支持率的对比,从而验证模型的可靠性。论文提出的基于K-mer方法和One-Hot方法复合特征编码的长短期记忆神经网络(LSTM)用于基因甲基化位点预测。通过K-mer编码方法增加序列信息量,结合One-Hot编码方法形成复合编码矩阵,增加LSTM模型从基因序列数据中可提取的特征维度和种类,以提高LSTM模型对基因序列的处理性能。十折交叉验证实验结果表明,本方法在公共数据集上可取得93.7%的准确率,且敏感度、特异性和马氏相关系数分别为93.0%、94.5%和0.875,优于现有方法。在六个不同物种的甲基化数据集上,本方法可取得0.9055至0.9262的AUC值。实验结果得知,该方法在使用较大规模的数据集训练时,可获得较高的预测精度,并可以应用于预测6-m A位点工作,为6-m A位点的预测提供了新颖的研究方向,对有限数据集下的甲基化位点预测提供了一种有效的解决方案,有望在基因甲基化预测和研究中起到理论上的计算辅助和帮助。
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