阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是由多种因素引起、不可逆转的神经退行性疾病。目前,该疾病仍然无法治愈,已经成为继心血管疾病、肿瘤之后最严重的疾病和死亡原因,带来了一系列社会问题,也是当前医学界的一大难题。早期诊断成为改善阿尔兹海默症病人生活质量和提高其生存率的重要途径。然而,目前仍然缺乏高灵敏的检测手段。荧光纳米簇因具有超小的尺寸、良好的生物相容性和较强的荧光发射能力等优良性能,在光学成像方面具有极大的应用潜力。我们小组近期做了许多相关研究和探索,结果表明通过在生物体内合成生物相容性良好的荧光纳米簇(如金纳米簇、锌纳米簇等),可以实现对癌症细胞层面及动物层面的荧光成像检测,从而减慢肿瘤的进一步发展。荧光成像技术具有非侵入式、高选择性、高灵敏性等特点,可以实现活体实时监测,具有荧光信号强度大、费用低廉等优点,因而在揭示生命活动的基本规律和监测生物体内的生理生化过程中起着重要的作用,受到了越来越多的研究人员和医学工作者的关注。通过对阿尔兹海默症相关研究进行调研,目前可以对该疾病进行早期快速、靶向荧光成像的方法尚鲜有报道。阿尔兹海默症患者脑部存在大量由β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)构成的老年斑(SPs)、多种具有氧化还原活性的金属离子、大量的活性自由基以及炎症反应等,从而导致阿尔兹海默症患者脑部的氧化还原环境与正常人的大脑相比发生了很大的变化。基于阿尔兹海默症患者脑部独特的氧化还原环境和生理特点,本论文利用生物相容性优良的金等贵金属离子、锌离子等过渡金属离子试剂,通过原位定点作用生物合成功能性纳米簇探针,从而实现对相关病灶部位精准靶向快速标记和成像分析,实现非侵入式的实时动态高灵敏快速示踪和监测。该方法无生物毒副作用且简便易行,具有广阔的医学应用前景和重要的研究价值。本论文的主要研究内容如下:1)发现了阿尔兹海默症模型鼠脑部因具有特异性的氧化还原微环境和生理特点,可以原位生物合成荧光金纳米簇,从而创建了可以对阿尔兹海默症早期快速荧光成像的新方法。通过对阿尔兹海默症模型鼠尾静脉注射氯金酸盐溶液,该制剂经过在模型鼠体内循环,可以聚集在病灶区域,经过原位生物合成荧光金纳米簇,实现相关病灶部位的荧光成像。通过尾静脉注射氯金酸盐溶液,6小时之后便可以实现阿尔兹海默症模型鼠脑部荧光成像;而对正常组模型鼠,用同样的方式给予相同剂量甚至更多剂量,24小时后仍然没有表现出任何荧光信号。这些实验研究结果表明,氯金酸盐溶液可以比较容易地穿过阿尔兹海默症模型鼠的血脑屏障,然后通过生物合成荧光金纳米簇探针标记病灶区域(即海马区附近),实现对阿尔兹海默症的实时动态生物荧光成像。该研究为阿尔兹海默症的早期快速靶向诊断提出了新方法,具有重要的研究意义和广阔的应用前景。2)提出并建立了基于锌离子试剂的阿尔兹海默症早期快速检测、高灵敏靶向荧光成像的新方法。该方法通过尾静脉注射葡萄糖酸锌试剂,利用其在生物体内合成的荧光氧化锌量子点,从而实现阿尔兹海默症脑部的荧光成像。由于锌元素与神经系统、身体免疫、生长与发育、代谢系统等密切相关,葡萄糖酸锌是一种生物相容性优良且生物利用度较高的锌补充剂,因而它具有潜在的应用前景。我们通过采用3个月龄和6个月龄的阿尔兹海默症模型鼠作为动物模型,发现锌离子可以容易地穿过血脑屏障,在脑内生物合成具有荧光的氧化锌量子点,其主要分布在特定的海马区域,由此实现对阿尔兹海默症的荧光标记,为其快速、超灵敏靶向诊断提供了一种新的手段。3)发现并建立了基于活体生物合成荧光氧化锌量子点和磁性四氧化三铁纳米簇探针的阿尔兹海默症荧光-核磁共振双模态成像的新方法。在人类和动物体内,锌和铁是两种必需的微量元素,二者具有重要的生物学功能。铁元素在人体内含量最多,广泛地分布在各种组织和器官中,参与了很多重要的生命过程。许多含铁的纳米簇如γ_Fe2O3,Fe304和FePt等作为先进的造影剂被广泛用于生物医学领域如核磁共振成像、药物靶向输送和癌症的诊断等。在这部分工作中,我们选取不同月龄的阿尔兹海默症模型鼠为研究对象,通过先、后注射葡萄糖酸锌试剂和氯化亚铁试剂,经过生物合成作用,在阿尔兹海默症模型鼠脑部病灶部位分别得到荧光氧化锌量子点和磁性四氧化三铁纳米簇探针;这二者可以很好地协同起来,实现阿尔兹海默症的荧光-核磁共振双模态成像分析,为阿尔兹海默症的早期快速诊断创建了一个新的检测平台。本论文基于阿尔兹海默症脑部独特的氧化还原微环境,利用贵金属离子、过渡金属离子制剂,通过原位生物合成,成功制得了功能性纳米簇探针标记病灶部位,实现了对阿尔兹海默症脑部病灶部位的快速靶向荧光成像及荧光-核磁共振双模态成像,为其早期快速诊断提供了新方法,具有重要的研究价值和广阔的临床应用前景。